Déchiffrer l'hétérogénéité inter- et intra-tumorale du cancer du sein.

Le cancer du sein est constitué d’un groupe très hétérogène de tumeurs qui diffèrent par leurs caractéristiques histologiques, leurs profils d'expression génétique, leur comportement clinique, leur sensibilité au traitement systémique et leur pronostic global (hétérogénéité inter-tumorale).

Notre équipe a développé un processus de sélection des gènes en deux étapes, piloté par les réseaux biologiques : (1) identification des gènes les plus variants présentant des profils d'expression hautement corrélés, (2) connexion directe de ces gènes au sein de réseaux biologiques connus.

En appliquant ce pipeline à différents ensembles de données d'expression génique,

• nous avons identifié une classification robuste de six métagènes à travers le TNBC, un métagène immunitaire étant fortement corrélé au pronostic de ces patients (Bonsang-Kitzis et al., 2016) ;
• nous avons décrypté l'hétérogénéité des BC HER2-positifs (Hamy et al., 2016) ;
• nous avons développé une classification moléculaire robuste des lignées cellulaires cancéreuses présentant une plus grande homogénéité de sensibilité aux médicaments que les lignées cellulaires cancéreuses regroupées en fonction du tissu d'origine, et cette classification pourrait être utilisée pour trouver de nouvelles indications thérapeutiques à des composés connus(Sadacca et al., 2017).

En outre, nous avons également étudié l'impact de l'hétérogénéité génétique intra-tumorale sur la survie. Nous avons constaté que l'inférence de l'hétérogénéité à partir de données WES sur un seul échantillon doit être considérée avec prudence (Abécassis et al., 2019), et nous avons proposé CloneSig, une méthode computationnelle pour inférer conjointement l'hétérogénéité intra-tumorale et les processus mutationnels dans une tumeur à partir de données de séquençage en masse (Abécassis et al., 2021). Nous avons montré que l'utilisation du contexte nucléotidique de chaque mutation détectée par WES ou WGS, en plus de la fréquence de mutation, augmente la sensibilité de CloneSig pour détecter les petites populations de cellules tumorales par rapport aux approches existantes.

Publications from the RT2Lab

Abécassis, J., Hamy, A.-S., Laurent, C., Sadacca, B., Bonsang-Kitzis, H., Reyal, F., Vert, J.-P., 2019. Assessing reliability of intra-tumor heterogeneity estimates from single sample whole exome sequencing data. PLOS ONE 14, e0224143. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0224143

Abécassis, J., Reyal, F., Vert, J.-P., 2021. CloneSig can jointly infer intra-tumor heterogeneity and mutational signature activity in bulk tumor sequencing data. Nat Commun 12, 5352. https://doi.org/10.1038/s41467-021-24992-y

Bonsang-Kitzis, H., Sadacca, B., Hamy-Petit, A.S., Moarii, M., Pinheiro, A., Laurent, C., Reyal, F., 2016. Biological network-driven gene selection identifies a stromal immune module as a key determinant of triple-negative breast carcinoma prognosis. Oncoimmunology 5, e1061176. https://doi.org/10.1080/2162402X.2015.1061176

Hamy, A.-S., Bonsang-Kitzis, H., Lae, M., Moarii, M., Sadacca, B., Pinheiro, A., Galliot, M., Abecassis, J., Laurent, C., Reyal, F., 2016. A Stromal Immune Module Correlated with the Response to Neoadjuvant Chemotherapy, Prognosis and Lymphocyte Infiltration in HER2-Positive Breast Carcinoma Is Inversely Correlated with Hormonal Pathways. PLoS ONE 11, e0167397. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0167397

Sadacca, B., Hamy, A.-S., Laurent, C., Gestraud, P., Bonsang-Kitzis, H., Pinheiro, A., Abecassis, J., Neuvial, P., Reyal, F., 2017. New insight for pharmacogenomics studies from the transcriptional analysis of two large-scale cancer cell line panels. Sci Rep 7, 15126. https://doi.org/10.1038/s41598-017-14770-6