Développement normal et pathologique des mélanocytes

Les cancers de la peau et particulièrement les mélanomes augmentent constamment dans les pays occidentaux ; leur incidence double tous les 12 ans.

Figure 1: Représentation schématique de l’initiation et 
de la progression de mélanome cutané; un processus 
multi-étapes. La mélanomagenèse utilise différents 
mécanismes cellulaires qui sont associés à des mutations 
activatrices / induction de l’expression d’oncogène 
(en rouge – NRAS, BRAF ou/et β-caténine), ou des 
mutations inactivatrices / répression de l’expression 
de suppresseur de tumeurs (en bleu – NF1, p16, PTEN 
ou/et CDH1). RGP, phase radiale de croissance ; VGP, 
phase verticale de croissance (voir Conde-Perez et 
Larue, 2014).

Les raisons épidémiologiques sont tout à fait claires : soleil, pollution, migration ethnique et style de vie. Cependant, les mécanismes moléculaires associés à cette transformation ne sont pas encore entièrement élucidés, bien que l’on ait clairement montré que les protéines appartenant aux voies de signalisation MAPK, PI3K/PTEN et β-caténine sont impliquées. Pour mieux comprendre la mélanomagenèse, l’hétérogénéité et la plasticité cellulaire, et la résistance des mélanomes aux thérapies nous étudions la mise en place et le renouvellement des mélanocytes, aussi bien que la melanomagenèse.

Il est très clair que la voie de signalisation MAPK induit la prolifération des mélanocytes et leur sénescence. De même l’absence de PTEN ou p16, ou l’activation de β-caténine permet le « bypass » de sénescence. Cependant, la grande majorité des cellules peut être mutée pour ces deux types de protéines, mais cela ne suffit pas pour initier la formation d’un mélanome. Ceci indique que l’initiation d’un mélanome n’est toujours pas entièrement comprise. L’initiation est suivie par la progression (pouvant impliquer CDH1), elle-même associée à une hétérogénéité moléculaire (pouvant impliquer MITF et BRN2).

Figure 2 : La coopération des mutations NRAS 
et β-caténine entraîne la formation de mélanome
ayant comme origine cellulaire les cellules 
souches mélanocytaire/cellules s’amplifiant 
de manière transitoire (Delmas et al., 2007).

Pour comprendre/améliorer la prévention, le diagnostic précoce, la transformation cellulaire et la thérapie, nous pensons qu’il est crucial de mieux connaître les mécanismes moléculaires et cellulaires ayant lieu lors du développement normal et pathologique de ce lignage cellulaire et pendant l’initiation/progression de mélanome d’une manière cellule autonome et non-autonome. Les informations de génétique humaines, associées aux modèles de mélanomes murins que nous produirons et étudierons, nous permettrons de mieux comprendre les évènements moléculaires et cellulaires ayant lieu lors de l’oncogenèse.

Ainsi, notre but général est de mieux comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires associés au développement normal et pathologique des mélanocytes. Ce but général a cinq objectifs principaux (i) mieux comprendre la signalisation induite par β-caténine lors de l’établissement et le renouvellement des mélanocytes, (ii) mieux comprendre la coopération entre des UV et la signalisation β-caténine, (iii) induire la coopération de différentes voies de signalisation pendant la mélanomagenèse, (iv) évaluer l’importance respective de MITF et BRN2 pendant l’initiation et la progression des mélanomes, et (v) produire des modèles pertinents de mélanomes pour l’Homme.