DANIEL HOLOCH

Il est parfois considéré comme une évidence que les modifications des histones sont fidèlement recopiées lors de la réplication du génome et que cela est important pour la mémoire épigénétique des états actifs et inactifs de la transcription au niveau des gènes individuels. En utilisant comme modèle la triméthylation de la lysine 27 de l'histone H3 (H3K27me3) par le complexe répressif Polycomb 2 (PRC2), nous avons découvert que cette modification d'histone permet en effet une mémoire locale des états de transcription, mais pas par le biais du mécanisme classique de copier-coller précédemment envisagé dans le domaine. En effet, la présence préalable de H3K27me3 ne semble pas être nécessaire pour guider la nouvelle activité de PRC2. Au lieu de cela, la mémoire stable requiert des conditions dans lesquelles PRC2 et les facteurs de transcription activateurs sont en compétition équilibrée pour l'accès à un gène. Cette configuration permet à des signaux transitoires de déclencher des basculements durables entre deux états de transcription auto-stabilisants. Les analyses à l'échelle du génome, les manipulations dirigées de loci individuels et la modélisation informatique que nous avons menées permettent toutes d'étayer ces conclusions (Holoch*, Wassef* et al., 2021). Mes recherches en cours visent à comprendre pourquoi les cellules souches pluripotentes semblent dépourvues de cette forme de mémoire épigénétique dépendante de PRC2, ainsi qu’à savoir dans quelle mesure la mémoire à long terme des événements transitoires de transcription s'étend au-delà des gènes contrôlés par PRC2.

Nous avons également récemment montré que des mutations de PRC2 retrouvées dans les lymphomes conduisent à des changements transcriptionnels qui persistent même lorsque des molécules sont utilisées pour rétablir l’activité correcte de PRC2 (Romero*, Richart* et al., 2024). Les cellules tumorales présentent ainsi une mémoire épigénétique de l’exposition au PRC2 mutant. A l’aide d’une généreuse subvention de la Fondation ARC (2025-2026), je cherche à comprendre les ressorts de cette mémoire et à identifier des stratégies thérapeutiques pour surmonter les limites qu’elle impose aux traitements ciblant PRC2.