Actualité - Cancers pédiatriques

Nouveaux décryptages des processus métastatiques dans le sarcome d’Ewing

Elsa Champion
17/05/2021
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Pour la première fois, les chercheurs de l’Institut Curie révèlent deux mécanismes fondamentaux impliqués dans la formation des métastases dans le Sarcome d’Ewing, une tumeur osseuse rare survenant chez les jeunes.
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Grâce à une expertise mondialement reconnue combinée à des technologies de pointe, les scientifiques sont parvenus à identifier les fonctionnalités de la structure du génome et de son environnement. Publiés dans Cancer Cell et Nucleic Acids Research, leurs résultats ouvrent des perspectives à plus long terme pour de nouvelles thérapies ciblées.

Le sarcome d’Ewing est une tumeur osseuse rare qui touche principalement les enfants et les adolescents. Il atteint environ 80 jeunes patients chaque année en France. Cette maladie a un fort potentiel métastatique (poumon, os, moelle osseuse) et lorsqu’elle le devient, le pronostic est défavorable.

85 %
des tumeurs d’Ewing sont provoquées par une altération génétique

Près de 85 % des tumeurs d’Ewing sont provoquées par une altération génétique (translocation) qui se produit entre les chromosomes 11 et 22 et qui aboutit à la synthèse d’une protéine anormale : EWS-FLI1. Sa présence perturbe le fonctionnement de plusieurs milliers d’autres gènes : les cellules concernées prolifèrent alors excessivement, peuvent migrer hors de leur site d’origine et deviennent plus résistantes aux agressions.

Centre de référence pour la prise en charge du sarcome d’Ewing, l’Institut Curie possède une longue expérience de recherche sur ce cancer. Aujourd’hui, les chercheurs du centre SIREDO (Soins, Innovation, Recherche, en oncologie de l’Enfant, l’aDOlescent et de l’adulte jeune) de l’Institut Curie viennent de décrypter deux phénomènes au cœur du noyau des cellules tumorales qui pourraient, dans les années à venir, être ciblés et conduire à de nouvelles approches thérapeutiques.

STAG2 mutée et la structure en 3D de l’ADN devient défaillante

Dans les sarcomes d’Ewing, la mutation secondaire la plus fréquente affecte le gène STAG2. Ce dernier est impliqué dans la composition d’un anneau qui permet de former des boucles d’ADN. Cette organisation tridimensionnelle de la chromatine est essentielle à la structure du génome et au bon déroulement de l’expression des gènes. Or, les chercheurs de l’Institut Curie viennent de montrer que lorsque STAG2 est muté, notamment dans le sarcome d’Ewing, les boucles d’ADN ne sont plus capables de se former correctement. Cette perturbation épigénétique entraîne une modification de l’activité de l’oncogène EWS-FLI1 et un risque accru de métastase.

Des défauts d’épissage impliqués dans la migration des cellules tumorales

En collaboration avec une équipe de l’Université de Liège en Belgique, les chercheurs de l’Institut Curie, se sont intéressés à un autre processus biologique : l’épissage, à savoir les modifications qui surviennent au niveau des ARN messagers et qui sont nécessaires à la bonne structure des protéines. Ils ont mis en évidence que la protéine EWS-FLi1, toujours présente dans les sarcomes d’Ewing, induit justement des anomalies d’épissage qui sont impliquées dans la migration cellulaire, étape majeure de la formation des métastases.

Olivier Delattre, directeur du centre SIREDO de l’Institut Curie :

Ces travaux de longue haleine révèlent des mécanismes jusque-là inconnus, spécifiques au Sarcome d’Ewing. Ils mettent en lumière deux processus induits par des mutations qui favorisent la formation de métastases. Nous devons aujourd’hui poursuivre nos travaux pour nous concentrer sur de nouvelles approches thérapeutiques pour cibler et contrecarrer ces dysfonctionnements et, in-fine, aboutir à des applications cliniques pour nos jeunes patients.

 

Schéma STAG2 non muté et muté - Nouveaux décryptages des processus métastatiques dans le sarcome d’Ewing
La protéine STAG2 favorise indirectement les interactions permettant la régulation de gènes par des régions activatrices au sein des boucles d’ADN. La perte de STAG2 suite à sa mutation entraine une diminution de ces interactions conduisant à une dérégulation de gènes favorisant le processus métastatique.

La protéine STAG2 favorise indirectement les interactions permettant la régulation de gènes par des régions activatrices au sein des boucles d’ADN. La perte de STAG2 suite à sa mutation entraine une diminution de ces interactions conduisant à une dérégulation de gènes favorisant le processus métastatique.

 

Références :

> STAG2 mutations alter CTCF-anchored loop extrusion, reduce cis-regulatory interactions and EWSR1-FLI1 activity in Ewing sarcoma. Didier Surdez, Sakina Zaidi, Sandrine Grossetête, Karine Laud-Duval, Anna Sole Ferre, Lieke Mous, Thomas Vourc'h, Franck Tirode, Gaelle Pierron, Virginie Raynal, Sylvain Baulande, Erika Brunet, Véronique Hill, Olivier Delattre. Cancer Cell, 2021. Lire la suite

> ERG transcription factors have a splicing regulatory function involving RBFOX2 that is altered in the EWS-FLI1 oncogenic fusion. Olivier Saulnier, Katia Guedri-Idjouadiene, Marie-Ming Aynaud, Alina Chakraborty, Jonathan Bruyr, Joséphine Pineau, Tina O’Grady, Olivier Mirabeau, Sandrine Grossetête, Bartimée Galvan, Margaux Claes, Zahra Al Oula Hassoun, Benjamin Sadacca, Karine Laud, Sakina Zaïdi, Didier Surdez, Sylvain Baulande, Xavier Rambout, Franck Tirode, Martin Dutertre, Olivier Delattre, Franck Dequiedt, Nucleic Acids Research, 2021. Lire la suite

 

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