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COVID-19 et biologie cellulaire : 4 questions à Ludger Johannes

Elsa Champion
02/04/2020
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Comment le virus pénètre dans les cellules et quelles sont les pistes pour le bloquer ? 4 questions à Ludger Johannes, directeur Inserm de l’unité Chimie & Biologie de la Cellule.
Ludger Johannes

Au sein de votre équipe, vous décryptez les mécanismes de l’endocytose, ce processus qui permet aux particules comme les virus de pénétrer dans nos cellules. Pouvez-vous expliquer comment les coronavirus entrent dans les cellules et quel est leur devenir une fois à l’intérieur ? 

Dans mon équipe, nous travaillons effectivement sur les mécanismes fondamentaux de l’endocytose que vous évoquez. Nos travaux sont de nature générique dans la mesure où nos résultats s’appliquent à un grand nombre de produits externes, qu’ils soient endogènes à l’organisme (nutriments, molécules de signalisation…) ou exogènes comme les pathogènes.

Il s’avère que le virus qui provoque la maladie à coronavirus 2019 (ou COVID-19), le SARS-CoV2, a des caractéristiques qui nous font penser que son entrée dans les cellules cibles d’un malade pourrait faire appel à des spécificités qui découlent de nos recherches. Nous avons notamment développé une théorie pour expliquer comment une protéine cellulaire appelée galectine interagit avec des sucres pour permettre l’ouverture de portes d’entrée cellulaires par endocytose. Or, à la surface du virus, on retrouve des domaines dérivés de la galectine et le récepteur du SARS-CoV2 est une glycoprotéine (qui contient des sucres). Reste à étudier de façon directe si notre théorie s’applique aussi pour le SARS-CoV2.

Une fois qu’il est entré dans la cellule, le virus - comme le SARS-CoV2 - se retrouve dans des structures subcellulaires (les endosomes). Il doit alors encore franchir des barrières pour parvenir à se multiplier et pour conduire in fine aux dommages cellulaires. Le virus doit notamment changer la conformation de certaines zones à sa surface. Ce processus se fait plus ou moins efficacement selon les conditions réactionnelles auxquelles il est confronté à l’intérieur des endosomes. Mon équipe s’est aussi spécialisée dans la mise au point de tests capables de mesurer de façon quantitative l’efficacité avec laquelle des particules internalisés (virus ou autres) réussissent ce franchissement de barrières. Ce type de test pourrait aussi servir à mieux comprendre la progression intracellulaire du SARS-CoV2.

Différentes pistes thérapeutiques sont envisagées, pouvez-vous nous les décrire ?

Le graal serait bien sûr un vaccin. Cependant, on sait que l’immunité contre les coronaviridae qui provoquent les rhumes conventionnels n’est que de courte durée, d’un à trois ans seulement. Reste à voir ce qu’il en sera pour le SARS-CoV2. Des antiviraux viseraient à inhiber les composants du SARS-CoV2, comme le fait le Tamiflu pour le virus de la grippe ou la trithérapie pour le VIH. Pour le traitement du COVID-19, des études sont en cours avec le Remdesivir, un produit qui interfère avec une enzyme virale nécessaire à la réplication des virus à ARN dont fait partie le SARS-CoV2. D’autres classes de médicaments permettent de modifier les conditions réactionnelles auxquelles j’ai fait allusion précédemment et dont le virus dépend pour franchir les barrières intracellulaires. Cette catégorie inclut la chloroquine dont on entend beaucoup parler dans les médias. Enfin, il semble qu’une réaction immunitaire trop importante contre ce virus avec une réaction inflammatoire exacerbée soit responsable de la gravité de la maladie chez certains patients. Des protocoles thérapeutiques visant à inhiber cette réaction par l’utilisation d’antidotes contre des cytokines (telles que les interleukines IL-6R, IL-1 ou IL-17) sont en cours actuellement.

Quant est-il du mécanisme d’action de la chloroquine ?

Les endosomes – ces structures subcellulaires dans lesquelles le virus se retrouve après son entrée cellulaire -  sont caractérisés par leur acidité. De différentes façons, cette acidité est nécessaire pour les changements de forme des déterminants de surface du virus, conduisant à sa capacité de franchir les barrières intracellulaires qui l’empêchent de se multiplier. Or, la chloroquine amoindrit l’acidité, ce qui ralentit la progression intracellulaire du SARS-CoV2. C’est en tout cas l’état des connaissances actuelles, encore basé sur un nombre très faible d’études. Il est également important de signaler que l’effet de la chloroquine sur le SARS-CoV2 a jusqu’ici uniquement été observé dans des tests sur cellules en culture. Il n’est donc pas du tout sûr que ce médicament - qui est par ailleurs utilisé pour la prévention contre le paludisme et pour le traitement de maladies auto-immunes - sera efficace dans le cadre de la prise en charge clinique du COVID-19. Seuls des essais cliniques contrôlés peuvent permettre de juger de la pertinence de cette molécule dans cette indication.

Vos travaux restent très fondamentaux mais vous travaillez à des stratégies thérapeutiques innovantes de vaccination thérapeutique contre les tumeurs. Ces recherches pourraient à plus long terme, s’appliquer à d’autres pathologies, y compris une infection au coronavirus. Pouvez-vous expliquer en quelques mots ?

La vaccination a été une des avancés les plus spectaculaires dans l’histoire de la médicine. Dans le cadre de maladies infectieuses comme le COVID-19, on pense tout d’abord à la vaccination prophylactique qui passe par l’induction d’anticorps. Cependant, comme cela a déjà été mentionné, les vaccins prophylactiques contre les coronaviridae responsables des rhumes conventionnels produisent des protections de courte durée, ce qui serait problématique si on se retrouvait dans le même cas de figure pour un futur vaccin contre le SARS-CoV2. Il existe alors d’autres formes de vaccinations qui cherchent à éliminer des cellules aberrantes chez des malades, et qu’on appelle la vaccination thérapeutique car elle est utilisée quand la maladie est déjà manifeste. Avec mon collègue Eric Tartour (Equipe INSERM Immunothérapie et traitement anti-angiogénique en cancérologie, U970), nous collaborons pour mettre au point une telle démarche de vaccination thérapeutique dans le cadre de l’immunothérapie anti-tumorale. Transposée au COVID-19, les cellules aberrantes à éliminer seraient celles infectées par le SARS-CoV2 et le vaccin thérapeutique pourrait ainsi permettre d’accélérer le processus de guérison des personnes infectées. A noter cependant que l’apport positif d’une réponse dite “cytotoxique” à l’efficacité de vaccins contre des pathogènes intracellulaires comme le SARS-CoV2 est encore loin d’être établi.

 

 

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