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Décrypter le rôle de l’épigénétique dans la fertilité masculine

Institut Curie
25/04/2022
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L’épigénétique contrôle le destin des cellules. A l’Institut Curie, des chercheuses ont décodé ses mécanismes sur la formation des spermatozoïdes, améliorant la compréhension de l’infertilité mais aussi de l’origine de cancers rares. Les travaux viennent d’être publiés dans Nature Genetics.
Deborah Bourc'his

La méthylation de l’ADN constitue une marque épigénétique essentielel pour la fertilité. C’est pendant la vie fœtale que les cellules précurseurs des spermatozoïdes, qui assurent la production de ces gamètes mâles tout au long de la vie reproductrice d’un individu mâle, acquièrent les marques de méthylation de l’ADN qui caractérisent leur identité.

Ces marques dépendent d’enzymes, des ADN méthyltransférases, comme DNMT3A et DNMT3C, dont le rôle crucial pour la spermatogénèse vient d’être démontré par l’équipe « Décisions épigénétiques et reproduction chez les mammifères » à l’Institut Curie menée par Déborah Bourc’his, au sein de l’unité Génétique et biologie du développement (Institut Curie, CNRS, Inserm, Sorbonne université). Ces biologistes avaient déjà identifié l’action de DNMT3C sur les rétrotransposons, des éléments mobiles responsables d’instabilité dans le génome. Déborah Bourc’his explique : « DNMT3C s’assure que les rétrotransposons n’interfèrent pas avec la méiose, la division cellulaire qui produit les gamètes. » Mais on ignorait le rôle de l’autre enzyme, DNMT3A.

 

Nous avons montré que ces deux enzymes avaient un rôle complémentaire et non redondant sur la méthylation des précurseurs de spermatozoïdes,

explique la cheffe d’équipe.

Dans leur dernier article publié dans Nature Genetics, les biologistes ont établi, chez un modèle murin, que DNMT3A contrôle l’expression des gènes de cellules souches.

Elle équilibre ainsi la double capacité des cellules souches à s’auto-renouveler et à s’engager dans la spermatogénèse. Sans la méthylation établie par DNMT3A, elles restent enfermées dans leur rôle de cellules souches, sans jamais produire de spermatozoïdes,

précise Déborah Bourc’his

Pour le montrer, les biologistes ont étudié chez l’animal, cellule par cellule, les gènes exprimés dans les cellules souches, avec ou sans DNMT3A. « Le développement des spermatozoïdes s’appuie sur une hiérarchie subtile entre différentes cellules. Pour les distinguer, l’analyse en cellule unique était essentielle. », explique la spécialiste de l’épigénétique.

Ce travail ouvre de nombreuses questions. « DNMT3A est exprimée dans des cellules souches d’autres organes. La méthylation qu’elle dépose a-t-elle le même rôle de régulation de leur fonction dans ces tissus ? », interroge la biologiste. Il s'agira aussi d'établir la manière dont ces phénomènes se manifestent dans des cellules humaines. En attendant, ces travaux permettent de mieux comprendre le rôle de l’épigénétique pour la spermatogenèse, ce qui éclairera l’origine de certaines infertilités mais aussi de cancers rares des testicules, les séminomes, qui se développent à partir des précurseurs des spermatozoïdes. 

Référence :Dura, M., Teissandier, A., Armand, M. et al. DNMT3A-dependent DNA methylation is required for spermatogonial stem cells to commit to spermatogenesis. Nat Genet 54, 469–480 (2022). https://doi.org/10.1038/s41588-022-01040-z