Le secret d’une voie de signalisation cellulaire essentielle enfin révélé
Un récepteur membranaire est une serrure, un ligand est une clé et quand l’un se lie à l’autre, c’est toute une activité cellulaire qui se déclenche. Si ce schéma relativement simple fonctionne souvent, une équipe de l’Institut Curie vient de révéler dans Nature Cell Biology que ce n’est pas toujours si simple : pour la voie de signalisation JAK/STAT, incontournable dans de nombreuses pathologies, tout se passe dans l’endosome.
Il y a une quinzaine d’années, Christophe Lamaze, chef de l’équipe Mécanique et dynamique membranaires de la signalisation intracellulaire (CNRS UMR3666 / Inserm U1143) à l’Institut Curie, a décidé d’étudier de près le récepteur aux interférons (IFNAR) et la voie de signalisation JAK/STAT :
Les interférons et cette voie sont essentiels dans de nombreuses pathologies, qu’il s’agisse du cancer, de maladies auto-immunes ou virales, expose le chercheur. Les immunologistes s’y intéressaient donc, mais pas les biologistes cellulaires.
Or le sujet présentait un véritable défi : il existe 17 interférons capables d’induire différentes réponses cellulaires… en se liant pourtant tous au même récepteur. « Comment des clés différentes entrant dans la même serrure peuvent-elles mener à des chemins différents ? »
La plupart des scientifiques qui ont cherché la réponse se sont concentrés sur la membrane cellulaire, mais Christophe Lamaze a eu une autre idée : entrer dans la cellule. Il avait en effet auparavant démontré, en étudiant le récepteur de l’EGF (epidermal growth factor), que la fixation d’un ligand à un récepteur membranaire ne suffit pas toujours à activer une voie de signalisation ; il faut parfois que les molécules pénètrent dans l’endosome, un compartiment membranaire à l’intérieur de la cellule.
L’inhibition est levée dans la cellule
En s’appuyant sur des techniques d’imagerie sophistiquées, comme la microscopie à fluorescence confocale à haute résolution et la microscopie FLIM-FRET, Christophe Lamaze et Cédric Blouin, chercheur de l’équipe, ainsi que leurs collègues de l’Inserm et des universités d’Osnabrück (Allemagne) et de Liverpool (Royaume-Uni) ont révélé que là encore, c’est dans l’endosome que tout se joue.
Dans la membrane cellulaire, l’IFNAR, couplé à une enzyme (ici TYK2), est associé à la protéine STAM, qui le rend inactif. Lorsque l’interféron alpha s’y lie, le récepteur, son enzyme et STAM pénètrent dans un domaine spécifique de l’endosome. Là, une autre protéine, nommée Hrs, se charge d’attirer à elle la protéine STAM, levant ainsi l’inhibition du récepteur. Celui-ci peut alors activer TYK2 et déclencher ainsi la voie de signalisation JAK/STAT.
En revanche, lorsqu’un interféron bêta se lie à l’IFNAR, celui-ci ne se rend pas dans la même zone de l’endosome et l’activation de la voie JAK/STAT ne dépend alors pas du même mécanisme. Ces résultats viennent d’être publiés dans Nature Cell Biology.
Notre travail a porté sur l’IFNAR couplé. Or dans le cancer par exemple, ces voies de signalisation sont souvent hyper activées. Ces molécules qui agissent à l’intérieur de la cellule pourraient constituer une cible thérapeutique intéressante pour réduire leur activité.
estime Christophe Lamaze.
Référence : Zanin, N., Viaris de Lesegno, C., Podkalicka, J. et al. STAM and Hrs interact sequentially with IFN-α Receptor to control spatiotemporal JAK–STAT endosomal activation. Nat Cell Biol (2023). doi.org/10.1038/s41556-022-01085-6
Vieira, A.V., C. Lamaze, and S.L. Schmid. 1996. Control of EGF receptor signaling by clathrin-mediated endocytosis. Science. 274:2086-2089. doi: 10.1126/science.274.5295.2086.