Cancers déficients en SMARCB1

Notre équipe est passionnée et pleinement engagée dans la lutte contre ces terribles cancers touchant les nourrissons, enfants, adolescents et jeunes adultes ! Grâce à notre collaboration étroite avec le service pédiatrique de l’Institut Curie, notre travail s’inscrit dans une démarche translationnelle, que nous avons à cœur de partager avec les familles et les associations qui viennent nous rencontrer.

Notre équipe se concentre sur le gène SMARCB1 et les cancers associés en englobant des approches de recherche fondamentale et translationnelle. Les tumeurs rhabdoïdes représentent un paradigme des cancers déficients en SMARCB1 et sont parmi les tumeurs les plus agressives du jeune enfant. Elles peuvent se développer aux dépens du cerveau (dans ce cas elles sont appelées ATRT), du rein ou de diverses parties molles ; dans toutes ces localisations, elles sont caractérisées par une morphologie très indifférenciée et par la perte de fonction d’un seul gène, SMARCB1, qui joue un rôle majeur dans la conformation épigénétique de l’ADN. 

Notre laboratoire s’intéresse tout d’abord à la compréhension des tumeurs rhabdoïdes humaines déficientes en SMARCB1 (ou SMARCA4 dans de plus rares cas) dans leurs aspects génétiques, transcriptomiques et épigénétiques, afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires à l’origine de leur développement. En parallèle, nous cherchons à élucider l’origine de la diversité clinique et biologique des tumeurs rhabdoïdes, à la fois en étudiant des tumeurs hu-maines déficientes en SMARCB1 et en développant divers modèles murins transgéniques ciblant SMARCB1 dans divers progéniteurs embryonnaires. Les modèles murins que nous avons établis sont particulièrement pertinents pour reproduire les tumeurs humaines déficientes en SMARCB1, plus particulièrement les ATRT, et offrent une opportunité unique pour tester des stratégies thérapeutiques innovantes.

Les tumeurs rhabdoïdes sont considérées comme un modèle de cancers épigénétiques en raison du faible taux de mutations à l'exception de l'inactivation bi-allélique de SMARCB1 qui modifie radicalement l'épigénome des cellules tumorales. Pour cette raison, les molécules agissant sur des acteurs épigénétiques offrent une piste prometteuse pour de nouvelles thérapies innovantes. Dans ce contexte, nous cherchons d’une part à identifier de nouvelles vulnérabilités épigénétiques et d’autre part, nous étudions l'hétérogénéité épigénétique (intra-tumorale) des tumeurs rhabdoïdes et son possible rôle dans la résistance des tumeurs au traitement.

Enfin, nous explorons l'interaction entre les tumeurs rhabdoïdes et les cellules immunitaires, afin de mieux comprendre comment ces tumeurs échappent à la surveillance immunitaire et comment améliorer leur réponse aux thérapies immunologiques. 

En conclusion, nous espérons par nos recherches, identifier des cibles thérapeutiques potentielles pour améliorer les traitements de ces cancers rares et agressifs.