Présentation
L’immunothérapie des cancers révolutionne le traitement des cancers. Jusqu’ici les traitements visaient les cellules tumorales. Aujourd’hui, l’immunothérapie cible le système immunitaire des patients pour lui permettre d’éradiquer la tumeur de façon spécifique et sur le long terme.
Au cours de la dernière décennie, des traitements immuno-thérapeutiques prometteurs ont vu le jour pour combattre le cancer. Les anticorps bloquant les « checkpoint » immunitaires, tels les anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ont notamment obtenu des résultats cliniques impressionnants dans plusieurs types de cancer. Cependant, seule une fraction de patients répond favorablement à ces traitements, tandis que de nombreux autres développent des résistances dont les causes sont méconnues. Il est donc nécessaire de mieux comprendre le mode d’action de ces immunothérapies, d’identifier des bio-marqueurs impliqués dans l’efficacité et aussi dans la toxicité des traitements, et de concevoir des thérapies combinées dont l’objectif final est de réaliser des traitements « à la carte », personnalisés pour chaque patient.
Notre équipe dispose d’un accès rare et privilégié aux ganglions lymphatiques drainant la tumeur des patients. Cet organe est très important car, si la fonction des lymphocytes T infiltrant la tumeur est généralement altérée, nous avons montré que les lymphocytes T présents dans les ganglions drainants étaient toujours fonctionnels. L’accès à cet organe nous permet donc une étude poussée et inédite des cellules T spécifiques des antigènes tumoraux, qui représente la signature de l’équipe.
Dans ce contexte, notre approche consiste à :
1) Identifier de nouvelles cibles immunologiques et des bio-marqueurs dans le micro-environnement tumoral, les ganglions lymphatiques drainant la tumeur, et le sang de patients.
2) Réaliser des études mécanistiques in vitro ainsi que dans des modèles murins tumoraux afin de valider pré-cliniquement ces nouvelles cibles thérapeutiques et ces bio-marqueurs.
3) Adapter nos découvertes aux patients en mettant au point des traitements personnalisés.
Pour cela, nous avons mis en place une procédure standardisée pour les études cliniques, incluant la collecte d'échantillons de sang, de ganglions et de tumeurs de patients subissant une intervention chirurgicale aux hôpitaux Curie, Foch et IMM, conformément aux règles d'éthique. Nous avons traité plus de 300 échantillons et constitué une " banque de ganglions " sous forme de suspensions monocellulaires congelées à des fins de recherche. Nous avons mis en œuvre des technologies de pointe, notamment : cytométrie de flux multiparamétrique, ELISA, ELISPOT, Luminex, transcriptomique globale et unicellulaire (RNAseq+TCRseq, scATAC) (y compris l'expertise bioinformatique), banque de phages, génération de xénogreffes dérivées de patients et de lignées cellulaires tumorales, algorithmes de prédiction de néopitopes, édition de gènes CRISPR/CAS9, analyse immunopeptidomique par spectrométrie de masse, clonage et transduction de TCR, ainsi que des modèles de pathologies dans des souris syngéniques et humanisées.
Notre programme de recherche s’articule autour de trois thématiques principales, chacune basée sur l’un des 3 axes présentés ci-dessus :
A) Optimisation des réponses immunitaires anti-tumorales dans les patients atteints de tumeurs rhabdoïdes : une approche translationnelle.
B) Mécanismes fonctionnels et de développement des Tregs humains dans le cancer : une approche multimodale reposant sur les « single cell omics ».
C) Caractérisation de la réponse lymphocytaire T aux néo-antigènes dans trois types de cancer et étude de faisabilité d’un vaccin « à la carte » (essai clinique).
