ARN, microenvironnement tumoral et métastase

La communication entre les cellules tumorales et la niche métastatique

La progression métastatique reste la raison principale de la mortalité chez les patients de cancer, avec les opportunités thérapeutiques actuellement limitées. Cela souvent est dû à la dissémination précoce des cellules cancéreuses, bien avant que les métastases apparentes puissent être détectées. Les différents types de cancer ont une capacité variée à coloniser des tissus différents, une observation derrière l’hypothèse « de la graine et du sol », qui a amené les concepts du microenvironnement tumoral et de la niche métastatique. Néanmoins, à cause de la détection et modélisation compliquées de la niche métastatique chez la souris, plusieurs évènements, surtout au début de la cascade métastatique, restent à identifier.

Depuis peu, les organoïdes dérivés des cellules souches pluripotentes humaines ont pris de l’ampleur en tant que puissants modèles ex vivo du développement et des maladies humaines. Leur complexité cellulaire, les conditions de culture définies et la facilité des manipulations génétiques offrent une complémentarité importante aux modèles in vivo actuellement disponibles. Dans le laboratoire nous utilisons les organoïdes pulmonaires dérivés des cellules souches humaines pour modéliser l’établissement de la niche métastatique pulmonaire par les cellules de cancer du sein. Nos données, issues des expériences utilisant des techniques de biologie des cellules souches et de génomique, y compris à l’échelle des cellules uniques, montrent que nous pouvons récapituler plusieurs évènements moléculaires associés à la progression de cancer du sein et les métastases pulmonaires, précédemment observés dans les modèles murins et échantillons cliniques.

Les organoïdes pulmonaires dérivés des cellules souches humaines, au 50e jour de la culture.

Albertas Navickas

Nous nous focalisons sur plusieurs aspects de la communication systémique entre les cellules cancéreuses et leur niche métastatique, particulièrement du point de vue de la niche :

• les mécanismes liés à l’ARN en tant que stratégies métastatiques dans la niche. Nous avons collecté une quantité importante des données multi-omiques et nous continuons leur analyse intégrative cherchant à mieux comprendre la régulation génique dysfonctionnelle dans le tissu avant et pendant la colonisation métastatique.
• la dynamique de la plasticité cellulaire dans la niche métastatique. Nous avons observé que les cellules de cancer du sein affectent la composition des types cellulaires présents dans les organoïdes pulmonaires ex vivo. Nous appliquons des outils de traçage de lignage couplés à la détection à l’échelle des cellules uniques cherchant à découvrir des évènements clés dans les cellules épithéliales et mésenchymateuses de la niche.

les interactions entre les cellules et la matrice extracellulaire dans la niche métastatique. Nous avons utilisé la technique du marquage de la niche (décrite dans Ombrato et al., 2019) pour identifier une population des fibroblastes spatialement proches des cellules cancéreuses ex vivo. Ces fibroblastes activent un programme d’expression génique destiné au remodelage de la matrice extracellulaire et nous cherchons à comprendre ce phénomène avec des outils de génomique fonctionnelle à l’échelle des cellules uniques.