Immunité innée en physiologie et cancer

L’immunité innée représente la première ligne de défense contre les agressions extérieures, notamment celles causées par les virus. Chez les humains, elle dépend de nombreux acteurs incluant les facteurs de restriction, les voies de production de cytokines pro-inflammatoires ainsi que l’ARN interférence. Ces mécanismes immuns peuvent également être à l’œuvre dans le cancer, directement au sein des cellules tumorales, ou dans les cellules du système immunitaire. L’équipe étudie le fonctionnement des voies immunitaires innées en contexte physiologique et applique ses découvertes à l’ingénierie d’immunothérapies anticancéreuses. Les travaux s’organisent en trois axes complémentaires :

1. Découverte de nouvelles protéines immunitaires chez l’humain, en utilisant la notion d’immunité partagée, qui renvoie aux acteurs immunitaires conservés à travers l’arbre de la vie.
2. Dissection des mécanismes de défense spécifiques des cellules souches, avec un focus sur l’ARN interférence.
3. Ingénierie de thérapies anticancéreuses innovantes basées sur les mécanismes immuns mis au jour dans les axes 1 et 2.

Axe 1 : Découverte de nouvelles protéines immunitaires humaines par immunologie comparative à travers l’arbre de la vie

Il existe de très nombreux mécanismes antiviraux chez les bactéries, nommés systèmes antiphages. Des travaux récents ont décrit la conservation de certains systèmes antiphages chez les eucaryotes et notamment les humains, chez qui ils jouent un rôle dans l’immunité innée. En collaboration avec l’équipe d’Aude Bernheim (Institut Pasteur), nous proposons et utilisons la notion d’immunité partagée, qui correspond aux modules immunitaires (protéines, domaines) conservés entre bactéries et eucaryotes. A l’aide d’approches génomiques et phylogénétiques, nous découvrons de nouvelles protéines immunitaires humaines par comparaison avec les systèmes antiphages de bactérie (voir notre preprint, Cury et al.) . Nous validons expérimentalement la fonction immunitaire des protéines et explorons leurs mécanismes moléculaires d’action.

La conservation chez les humains de la protéine antiphage LeoBC de bactérie a permis d’identifier le rôle antiviral des protéines GIMAP5 et 6 (extrait de Cury et al., bioRxiv).

Axe 2 : Étudier les mécanismes immunitaires spécifiques des cellules souches

Le renouvellement des cellules différenciées dépend de l’activité des cellules souches, qui doivent donc être protégées des menaces exogènes (comme les infections virales) mais aussi endogènes (telles que la mobilisation des éléments transposables encodés dans le génome). Certains de ces mécanismes de protection sont spécifiques aux cellules souches et restent mal décrits. En particulier, ces cellules sont connues pour n’engager que faiblement la voie antivirale de l’interféron, mais expriment une isoforme de la protéine Dicer, aviD, capable de contrer les infections (Poirier et al., Science). Nous étudions la capacité de la protéine aviD à bloquer les infections à virus ARN in vivo. En parallèle, nous interrogeons le rôle d’aviD et de l’ARN interférence dans le contrôle des éléments transposables dans les cellules souches.

Image en microscopie confocale d’un organoïde de cerveau déficient pour la protéine aviD, comprenant des cellules souches neuronales (vert) et des cellules infectées par SARS-CoV-2 (magenta).

Axe 3. Mécanismes de l’immunité innée en thérapie antitumorale

Les mécanismes de l’immunité innée peuvent être mobilisés à des fins thérapeutiques antitumorales. Nous utilisons donc les voies immunes mises au jour dans les axes 1 et 2 pour créer des thérapies anticancéreuses innovantes. Nos travaux se concentrent actuellement sur la modulation de l’ARN interférence, en collaboration avec les équipes d’Eliane Piaggio (Immunothérapie Translationnelle), Franck Bourdeaut (Recherche Translationnelle en Oncologie Pédiatrique) et Josh Waterfall (Integrative Functional Genomics of Cancer).