Stroma et immunité

Hélène Salmon dirige depuis 2019 l’équipe Stroma et Immunité à l’Institut Curie, U932 INSERM, et occupe un poste de professeur adjoint à la Icahn School of Medicine à Mount Sinai, New York.

Notre équipe Stroma et Immunité étudie les interactions entre les cellules immunitaires et les cellules du stroma des tissus périphériques. Nous nous intéressons tout particulièrement à la régulation des réponses immunitaires anti-tumorales par les fibroblastes associés aux tumeurs (CAFs).

Projets

Nous utilisons des technologies de pointe dont CITE-seq, single cell-seq, cytométrie de masse et imagerie multiplex, pour établir une cartographie complète des cellules stromales dans les tumeurs solides de patients (cancer du poumon et de la vessie en particulier) afin de mieux comprendre l’hétérogénéité des CAFs et leur rôle dans le contrôle de l’immunité anti-tumorale. De fortes collaborations sont établies entre cliniciens, chercheurs en laboratoire et bioinformaticiens.

Outre les échantillons de tumeurs humaines, nous utilisons des modèles cancéreux murins pour étudier les mécanismes sous-jascents à la régulation de l’immunité anti-tumorale par les cellules stromales. Nous recherchons par exemple des signatures génétiques de CAF associées à différents profils d’infiltration lymphocytaire, afin d’identifier des gènes clés de fibroblastes régulant la migration des lymphocytes dans les tumeurs. Pour tester le rôle de ces molécules candidates, nous avons récemment développé un système de culture 3D de sphéroïdes contenant CAFs, cellules tumorales, et lymphocytes T anti-tumoraux, dans lequel les CAFs sont rendus déficients pour chaque gène candidat en utilisant la méthode CRISPR-Cas9.

La manipulation des cellules stromales associées aux tumeurs est une voie prometteuse pour développer de nouvelles thérapies contre le cancer. Le but ultime est de développer de nouvelles stratégies pour cibler spécifiquement le compartiment stromal dans les lésions tumorales et améliorer les réponses cliniques aux thérapies conventionnelles.

Nos travaux antérieurs incluent:

1. Le développement d’une technique de tranches de tissu frais permettant le suivi de la migration de lymphocytes T dans les tumeurs humaines. Dans ce système de coupes de tissus frais, des lymphocytes T isolés de la tumeur sont déposés sur le tissue tumoral et leur motilité est visualisée en temps réel à l’aide d’un microscope à champ large, confocal ou deux photons. Développée dans le laboratoire d’Alain Trautmann et Emmanuel Donnadieu (Institut Cochin, Paris), cette technique a permis la première étude de migration cellulaire dans des tissus humains vivants (Salmon et al, Journal of Visualized Experiments 2011. PMID: 21775968).
2. La découverte du rôle clé de la matrice extracellulaire dans la régulation de la migration lymphocytaire T dans les tumeurs de poumon. Nous nous intéressons particulièrement à la migration des cellules immunitaires et à son contrôle strict par l’environnement tissulaire. Nos travaux ont mis en lumière des éléments moléculaires contrôlant la distribution et migration des lymphocytes T dans les tumeurs pulmonaires humaines et ont mis en évidence le rôle des fibres de la matrice extracellulaire – via leur densité et leur orientation – dans l’exclusion des lymphocytes T hors de la masse tumorale (Salmon et al, Journal of Clinical Investigation 2012. PMID: 22293174).
3. L’identification d’acteurs cellulaires myéloïdes clés contribuant à l’immunité anti-tumorale. Ce travail, réalisé dans le laboratoire de Miriam Merad à Mount Sinai, New York, a analysé les différentes populations cellulaires myéloïdes infiltrant les tumeurs de mélanome, ainsi que leur contribution à la progression tumorale et réponse à l’immunothérapie. Nous avons identifié la propriété unique des cellules dendritiques (DC) CD103+ à transporter l’antigène tumoral intact au ganglion et le présenter aux lymphocytes T CD8+. Notre étude montre que le faible nombre et faible niveau d’activation des DC CD103+ dans la tumeur restreint la capacité des anticorps anti-PD-L1 à induire une immunité anti-tumorale efficace. L’expansion et activation in situ de ces DCs augmente la réponse tumorale à l’inhibition de PD-L1 (Salmon et al, Immunity 2016. PMID: 27096321). Nous avons également étudié les mécanismes par lesquels les cellules de Langerhans modulent la réponse tumorale à la radiothérapie (Price et al, Nature Immunology 2015. PMID: 26343536)