Vésicules extracellulaires, réponses immunes et cancer

Les cellules sécrètent dans leur environnement des vésicules membranaires collectivement appelées « extracellular vesicles » (EV), qui agissent comme des messagers intercellulaires. Les exosomes sont un type d’EV formé à l’intérieur de compartiments de la voie d’endocytose, les corps multivésiculaires (MVB), et sécrété lors de la fusion de ces MVB avec la membrane plasmique. D’autres EV, appelées ectosomes ou microvésicules, sont directement sécrétées à partir de la membrane plasmique des cellules.

Figure 1 : Les cellules libèrent diverses vésicules, se formant à leur membrane plasmique, ou dans des compartiments intracellulaires multivésiculaires d’origine endosomale. Ces vésicules contiennent des composants cytosoliques (protéines, acides nucléiques), et exposent à leur surface le domaine extracellulaire des protéines et lipides de leur membrane limitante. Elles ont de nombreuses fonctions, soit pour l’homéostasie de la cellule sécrétrice, soit pour lui permettre de communiquer avec son environnement, proche ou distant. Cocozza, Grisard, Mathieu, Martin-Jaular, Théry, Cell 2020.

Notre groupe analyse le rôle des exosomes et des autres EV, sécrétées par les cellules immunitaires et les cellules tumorales, dans les réponses immunitaires établies lors de la progression de la tumeur. Notre but est d’identifier les fonctions spécifiques de chaque type d’EV, pour, à terme, exploiter leur potentiel thérapeutique, ou de biomarqueur, dans le cancer.

Pour cela, nous combinons 1) des approches de biologie cellulaire et d’analyse protéomique quantitative et comparative, pour identifier des marqueurs protéiques et des mécanismes moléculaires de formation, de sécrétion et d’interaction avec des cellules  cibles, spécifiques des différents types d’EV, 2) l’utilisation de ces outils moléculaires sur des modèles de tumeurs et de cellules immunitaires in vitro et in vivo, pour comprendre comment contrôler la sécrétion et la composition des différents types d’EV peut modifier les réponses immunitaires anti-tumorales et la progression tumorale, 3) l’analyse des EVs et de leurs composants comme biomarqueurs circulants dans le cancer du sein. Nous sommes également au cœur des initiatives de recommandations et bonnes pratiques de la recherche sur les EV, coordonnées par la société internationale des EV (ISEV) (Thery*, Witwer*, J Extracell Vesicles 2018).

Nos résultats des dernières années incluent : l’identification de marqueurs protéiques communs aux différentes EV ou spécifiques de certaines (Kowal, PNAS 2016), la démonstration qu’une protéine utilisée comme marqueur des EVs est plutôt un contaminant non vésiculaire (Liao*, Martin-Jaular*, J Extracell Vesicles 2019), le développement d’une nouvelle approche non-biaisée pour identifier des protéines co-sécrétées dans des sous-types d’EV et les modifications de ces associations lors de l’infection par HIV (Martin-Jaular, EMBO J 2021: voir database interactive http://evprofiler.institut-curie.org). Nous avons démontré que certaines fonctions immunes sont communes à plusieurs sous-types d’EV, et d’autres spécifiques (Tkach, EMBO J 2017). Nous avons proposé l’utilisation d’EV come leurres pour le virus SARS-CoV-2 (Cocozza*, Névo*, Piovesana*, J Extracell Vesicles 2020). Nous avons développé des outils pour quantifier la capture et le transfert du contenu des EVs dans le cytosol des cellules cibles (Bonsergent, Nat Commun 2021).