Caractérisation de la réponse lymphocytaire T aux néo-antigènes dans trois types de cancer
Lorsqu’une cellule devient cancéreuse, de nombreuses protéines la composant mutent. Si les protéines d’origine n’induisent pas de réponse immunitaire, ces nouvelles protéines mutées peuvent en être capables, et ainsi permettre au système immunitaire de combattre la tumeur. On les appelle des « néo-antigènes ». Ces néo-antigènes sont donc des candidats prometteurs pouvant permettre l’élaboration de vaccins contre le cancer. Le problème réside dans la différence de mutations pouvant exister d’un patient à l’autre. Afin d’exploiter le potentiel immunogénique de ces néo-antigènes, il est donc nécessaire d’effectuer une thérapie « à la carte », adaptée au patient et à sa signature néo-antigénique spécifique.
Le but de notre projet est d’identifier les néo-antigènes présents chez des patients, de les synthétiser artificiellement, puis de caractériser l’importance et la fonctionnalité des réponses immunitaires induites par ces néo-antigènes. Afin d’identifier les mutations, nous comparons la totalité du génome présent dans les cellules cancéreuses d’un patient avec celui présent dans ses cellules saines. Nous confirmons ensuite leur expression sous forme d’ARN messager, intermédiaire entre l’expression génique et la production de protéines. A l’aide de prédictions informatiques, nous réduisons la liste de candidats potentiels aux protéines mutées ayant le plus de chances d’activer les lymphocytes T. Enfin, nous synthétisons les fragments de protéine (« peptides ») présentant la mutation (donc avec un potentiel immunogénique) et testons leur capacité à activer les lymphocytes T présents dans le sang, la tumeur et les ganglions lymphatiques drainant la tumeur de ce même patient.
Nous effectuons trois études en parallèle à l’aide de cette stratégie, dans trois types de cancer : le mélanome (collaboration avec Martin BONAMINO, Sao Paulo, Brésil), le cancer du sein (collaboration avec GENENTECH, USA) et le cancer de la tête et du cou (collaboration avec TRANSGENE, France). Dans ce dernier cas, une étude clinique Européenne (Neoviva) est en cours, étudiant l’effet d’un vaccin personnalisé élaboré à partir des néo-antigènes des patients de la cohorte. Dans le cadre de cet essai clinique, nous vérifions également in vitro l’efficacité de la réponse immunitaire induite par le vaccin personnalisé dans les cellules du patient en question.
Ce projet est mené par Jérémie GOLDSTEIN, Ingénieur de Recherche (Thématique C).
Collaborateurs
- Caroline HOFFMANN et Christophe LETOURNEAU, Institut Curie
- TRANSGENE (Strasbourg)
- Marco PRETTI and Martin BONAMINO (Instituto Nacional do Cancer, Sao Paulo, Brésil),
- Grégoire ALTAN-BONNET (NIH, USA)
- GENENTECH (San Francisco, USA)