Cancer du sein : mieux identifier les risques pour mieux prédire et mieux prévenir

La génétique, premier  facteur de risque chez les  femmes jeunes

Dans la population générale, le risque d’avoir un cancer du  sein est d’environ 10 %. Mais certains facteurs peuvent le  faire varier. Et chez les femmes jeunes, la génétique est l’un  des plus prégnants. « Chez 20 % des patientes de moins de  30 ans, nous détectons une prédisposition héréditaire qui explique l’apparition de la maladie », indique la Dre Emmanuelle Fourme-Mouret, médecin spécialisée en oncogénétique et en épidémiologie au sein du pôle de Médecine  diagnostique et théranostique de l’Institut Curie.  

Parmi les plus fréquentes figurent les mutations des gènes  BRCA1 et BRCA2, impliqués dans la réparation de l’ADN, qui  font grimper le risque à 70 % au cours de la vie. Onze autres altérations génétiques sont également fortement associées  au cancer du sein, comme la mutation du gène TP53 chez  les femmes de moins de 30 ans.

« Malgré ces progrès dans l’idenfitication des origines génétiques des cancers du sein, certaines observations n’ont pas encore trouvé d’explication, note la Dre Chrystelle Colas, médecin spécialisée en oncogénétique et responsable de l’unité de Génétique clinique de l’Institut Curie. Par exemple, pourquoi certaines patientes, avec la même anomalie génétique que d’autres, vont-elles déclencher un cancer plus tôt ou plus tard ? »

Au cours de ces dix dernières années, près de 600 femmes atteintes d’un cancer du sein avant 30 ans ont fait l’objet d’analyses en génétique à l’Institut Curie. « Or parmi celles-ci, seules 170 présentaient une anomalie dans un gène à haut risque… Ce qui laisse de nombreux autres cas inexpliqués et qui méritent d’être ré-étudiés avec les moyens dont nous disposons aujourd’hui », reprend la Dre Chrystelle Colas. Certaines de ces femmes dont l’histoire familiale est, en plus du jeune âge au diagnostic, très évocatrice de prédisposition, participent donc à des projets de recherche coordonnés par la Dre Chrystelle Colas dans le cadre de l’Institut des Cancers des Femmes pour tenter d’identifier de nouveaux facteurs de prédisposition en utilisant différentes techniques d’analyses.

L’exposome : des facteurs de risque à identifier

L’un d’eux creuse par exemple la piste de la méthylation : une modification épigénétique, entraînant la régulation de l’expression d’un gène. Ainsi, parmi les femmes atteintes d’un cancer triple négatif avant 30 ans, 34 % présentent une méthylation qui « éteint » BRCA1. « Cette méthylation est présente à la naissance chez 9 % des filles et seulement 5 % des garçons, précise la Dre Chrystelle Colas. Pourquoi cette différence ? Est-ce que ces taux sont stables entre les générations ? Et pourquoi toutes les femmes avec cette modification ne déclenchent-elles pas de cancer du sein ? Il existe sûrement divers facteurs en jeu qu’il nous faut identifier. » 

Les habitudes de vie et en particulier l’exposome (l’ensemble des expositions environnementales auxquelles est soumis un individu au cours de sa vie) jouent ainsi un rôle non négligeable, qui reste à définir précisément. Des liens statistiques ont par exemple été établis entre exposition aux microparticules et cancer du sein, tandis que des modèles in vitro suggèrent que divers polluants (microplastiques, perturbateurs endocriniens, cadmium, phtalates, BPA…) peuvent avoir un impact sur le développement de la maladie. Reste à vérifier ces observations chez l’humain et c’est là tout l’enjeu du projet Exposome porté par l’Institut Curie au travers de l’Institut des Cancers des Femmes.

Celui-ci s’intéressera aux mécanismes d’action de certains polluants environnementaux, en premier lieu aux microplastiques, et visera également à étudier d’un point de vue national le rôle des contaminants environnementaux, notamment grâce à une vaste cohorte de femmes de moins de 30 ans atteintes d’un cancer du sein déjà constituée à l’Institut Curie. L’objectif à long terme ? Connaître l’ensemble des facteurs de risque pour mieux les limiter et pour personnaliser le suivi de chaque femme en fonction de ceux-ci.

Un calcul de risque personnalisé

En parallèle et à partir de fin 2026, l’Institut Curie proposera une estimation personnalisée du risque de cancer du sein aux femmes dont les familles ne comptent qu’un ou deux cas de cancer du sein à des âges relativement jeunes, qui jusqu’ici ne bénéficiaient pas d’un suivi particulier. « Concrètement, nous les interrogerons sur leurs facteurs de risque non génétiques et leur histoire personnelle et familiale, puis nous réaliserons une mammographie ainsi qu’une analyse génétique intégrant les 13 gènes à risque élevé de cancer du sein, les trois gènes à effet modéré connus – et pour l’instant non pris en compte dans le dépistage classique – et le calcul d’un score de risque polygénique¹, détaille la Dre Chrystelle Colas. Ensuite nous intègrerons toutes ces données dans l’outil de calcul de risque Canrisk, mis au point par des chercheurs britanniques, et nous obtiendrons un score de risque personnalisé qui nous aidera à orienter les patientes vers la prise en charge la plus adaptée.» Plusieurs centaines de femmes pourraient bénéficier chaque année de ce dispositif. 

Dans les familles où un cancer du sein arrive à un âge précoce à cause d’une mutation génétique à fort risque, sur BRCA1 ou BRCA2 par exemple, un test est déjà proposé aux femmes apparentées et si elles sont porteuses de la même mutation, une surveillance accrue est mise en place. Mais l’arrivée de l’intelligence artificielle en imagerie pourrait bien apporter un bénéfice supplémentaire : celui de prédire le risque de cancer à cinq ans à partir d’une simple mammographie. « Un tel outil de prédiction a déjà démontré son intérêt en population générale. Nous venons de lancer une étude clinique rétrospective, baptisée Kairos, pour l’évaluer chez 1500 femmes à très haut risque de cancer du sein », expose la Dre Caroline Malhaire, radiologue et chercheuse à l’Institut Curie. 

Une solution de plus pour un suivi plus personnalisé et donc plus efficace.

Grossesse, cancer du sein et imagerie

En cas de symptômes chez les  femmes jeunes, une échographie est prescrite en première intention et elle révèle souvent une masse bégnine. « Mais si l’anomalie persiste, il ne faut pas avoir peur de réaliser une mammographie, même en cours de grossesse, insiste la Dre Caroline Malhaire. Cela permet de prendre en charge au plus tôt un éventuel cancer sans mettre le fœtus en danger, puisque la dose de rayons X est extrêmement focalisée sur le sein. » L’imagerie intervient parfois en cours de grossesse suite à un dépistage de maladie néonatale : les analyses d’ADN circulant pratiquées pour récupérer l’ADN du bébé peuvent faire suspecter la présence d’ADN tumoral chez la mère. « Dans ce cas, une expertise en génétique tumorale est mise en place, ainsi qu’une IRM corps entier, précise la scientifique. Nous pouvons ainsi rechercher une tumeur maternelle dans l’ensemble du corps sans irradiation. Cette modalité d’imagerie est également proposée à l’institut pour le bilan d’extension des femmes enceintes chez qui un cancer a été diagnostiqué.»

BC-DigitalPath, la plus grande banque de données multimodales sur le cancer du sein

Depuis 2022, les lames numérisées examinées sur écran ont remplacé les analyses au microscope dans les laboratoires de pathologie de l’Institut Curie. Cette digitalisation permet l’usage et le développement d’outils d’IA pour explorer ces échantillons de cancer sous toutes les coutures. Tel est le point de départ du projet BC-DigitalPath, porté par la fondation MSD Avenir et mené à l’Institut Curie par les équipes de l’Institut des Cancers des Femmes. 

« Il se déroulera jusqu’en 2030 et consiste à numériser 15 000 lames histologiques de patientes atteintes d’un cancer du sein, en y associant le diagnostic et les informations cliniques et radiologiques disponibles, détaille la Pre Anne Vincent-Salomon, cheffe du pôle de Médecine diagnostique et théranostique de l’Institut Curie et directrice de l’Institut des Cancers des Femmes. Parmi ces 15 000 cas, nous en avons sélectionné 750 pour les analyses omiques de séquençage de l’ARN et l’ADN, ainsi que 90 qui feront l’objet d’analyses de transcriptomique spatiale. » Les premières analyses permettront d’observer les mutations et les profils d’expression des gènes dans les tumeurs, toutes cellules confondues, tandis que les secondes reconstitueront l’écologie de la tumeur dans l’espace afin d’en étudier l’hétérogénéité.

Un support inédit pour  tester des algorithmes et mieux comprendre les tumeurs

« Il s’agira d’une base de données d’une richesse et d’une ampleur inédites, se réjouit la Pre Anne Vincent- Salomon. Elle nous permettra de développer des algorithmes d’IA capables d’intégrer l’ensemble de ces données pour construire de nouveaux modèles prédictifs. » L’équipe a d’ailleurs déjà mobilisé les premières lames numérisées pour valider un algorithme mis au point il y a quelques années, capable de détecter une mutation des gènes BRCA directement à partir de la lame, en corrélant phénotype observé et génotype. D’autres algorithmes sont à l’étude, notamment pour la détection des métastases ganglionnaires, le pronostic et la classification des cancers du sein. 

« Cette base recensera la répartition des tumeurs et de leurs caractéristiques selon l’âge des patientes - 30 % des prélèvements provenant de femmes de moins de 50 ans - ce qui nous permettra d’étudier spécifiquement les cancers des femmes jeunes, anticipe la Pre Anne Vincent-Salomon. Leurs tumeurs sont elles différentes et plus hétérogènes que celles des patientes plus âgées ? Quelles en sont les conséquences sur le diagnostic et la réponse au traitement ? Ce sont précisément les questions auxquelles nous pourrons bientôt apporter des réponses.»

Les facteurs de risque du cancer du sein : une maladie multifactorielle

Un facteur de risque augmente la probabilité de survenue d’un cancer, sans en être la cause directe : une femme exposée ne développera pas nécessairement un cancer, et beaucoup de femmes atteintes n’ont aucun facteur de risque identifié. Il n’y a donc jamais lieu de culpabiliser. Certains facteurs, en revanche, peuvent être modifiés - et c’est sur eux que repose la prévention.

Des facteurs sur lesquels il est possible d’agir :

• La consommation d’alcool : C’est le premier facteur de risque évitable. Le cancer du sein est le cancer le plus fréquemment attribuable à l’alcool en France, avec environ 8 000 cas par an. Le risque augmente dès les faibles quantités et proportionnellement à la consommation.
• Le surpoids et la sédentarité : Après la ménopause, le tissu adipeux devient la principale source d’œstrogènes : l’excès de poids augmente l’exposition hormonale. À l’inverse, une activité physique régulière — environ 30 minutes par jour — réduit le risque, y compris après un cancer.
• Le traitement hormonal substitutif de la ménopause : Certains traitements hormonaux combinés augmentent le risque, surtout lorsqu’ils sont poursuivis au-delà de 5 à 10 ans. Leur indication doit être discutée au cas par cas avec le médecin, à la dose minimale et pour la durée la plus courte utile.
• L’allaitement : Allaiter, en particulier de façon prolongée, diminue le risque de cancer du sein. L’absence 
  d’allaitement ne constitue pas un risque, mais l’allaitement est un facteur protecteur reconnu
• Le tabac : Il augmente modérément le risque et aggrave la tolérance des traitements.

Des facteurs liés à l’histoire hormonale et personnelle 

Plus la durée d’exposition naturelle aux œstrogènes au cours de la vie est longue, plus le risque augmente.

• Une puberté précoce (premières règles avant 12 ans) et une ménopause tardive (après 55 ans) allongent cette période d’exposition.
• Une première grossesse tardive (après 30 ans) ou l’absence de grossesse augmentent modérément le risque.
• L’âge reste le premier facteur de risque : près de 80 % des cancers du sein surviennent après 50 ans, ce qui justifie le dépistage organisé entre 50 et 74 ans.
• Les antécédents personnels de cancer du sein ou de certaines lésions du sein, les antécédents familiaux, une irradiation thoracique dans l’enfance ou l’adolescence, et une densité mammaire élevée sont également associés à un risque accru

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¹Celui-ci prend en compte 313 variatons génétiques connues pour avoir un effet protecteur ou au contraire aggravant sur le risque de cancer du sein.