Biologie de l'ARN, Signalisation et Cancer (U1278)

Unité :

Intégrité du génome, ARN et Cancer (UMR3348)

STEPHAN VAGNER

Chef d'équipe de recherche

Unité :

Intégrité du génome, ARN et Cancer (UMR3348)

Présentation

Notre équipe se focalise sur le rôle des régulations des ARN et des protéines liant les ARN (RBP) dans la biologie du cancer et les thérapies anticancéreuses.

Nous étudions les régulations co-/post-transcriptionnelles de l’expression des gènes (notamment la polyadénylation intronique et la traduction) et les protéines liant les ARN (RBP canoniques et non-canoniques) dans plusieurs aspects de la biologie du cancer et des thérapies anticancéreuses (instabilité du génome et chimiothérapie génotoxique; voies de signalisation oncogéniques et thérapies ciblées; lymphocytes T et cancer) et dans plusieurs types de cancers (mélanome cutané, cancer du sein, leucémie aigüe lymphoblastique T, cancer du poumon non à petites cellules).

Pour adresser ces questions, nous utilisons une combinaison d’approches : analyses biochimiques des ARN, des protéines et de leur interaction ; analyses pan-génomiques des régulations des ARN (RNA-seq, 3’seq, polysome profiling) et des interactions ARN-protéines (iCLIP); analyses de phénotypes des cellules cancéreuses en culture in vitro; biologie des tumeurs in vivo et analyses de tumeurs de patients.

Projets en cours

Axe 1 : Réponse aux dommages de l’ADN et aux agents anticancéreux.

1.1- Rôle de la polyadénylation intronique (axe mené par M. Dutertre).

1.2- Interaction directe de protéines de réponse aux dommages de l’ADN avec des ARN.

Axe 2 : Mécanismes intrinsèques de résistance aux thérapies ciblées.

2.1- Reprogrammation dynamique de la traduction dans les cellules cancéreuses tolérantes aux drogues.

2.2- Interactions directes de protéines signalisatrices de la voie MAPK avec des ARN.

Axe 3 : Crosstalk entre cellules cancéreuses et leur environnement.

3.1- Régulation génique dépendant du TCR (T cell receptor) dans la leucémie aigüe lymphoblastique T.

3.2- Régulations post-transcriptionnelles dépendant des cellules immunitaires dans le mélanome.

Publications principales depuis 2014

(*co-corresponding authors, #co-first authors)

Sfaxi R, Biswas B, Boldina G, Cadix M, Servant N, Chen H, Larson DR, Dutertre M, Robert C, Vagner S. Post-transcriptional polyadenylation site cleavage maintains 3'-end processing upon DNA damage. EMBO J. 2023 Apr 3;42(7):e112358. doi: 10.15252/embj.2022112358. Epub 2023 Feb 10. PMID: 36762421

Chakraborty A, Cadix M, Relier S, Taricco N, Alaeitabar T, Devaux A, Labbé CM, Martineau S, Heneman-Masurel A, Gestraud P, Inga A, Servant N, Vagner S, Dutertre M (2022). Compartment-specific and ELAVL1-coordinated regulation of intronic polyadenylation isoforms by doxorubicin. Genome Res. 32(7):1271–84. doi: 10.1101/gr.276192.121. PMID: 35858751.

Fabbri L, Chakraborty A, Robert C, Vagner S (2021). The plasticity of mRNA translation during cancer progression and therapy resistance. Nat Rev Cancer. 21(9):558-577. doi: 10.1038/s41568-021-00380-y. PMID: 34341537.

Dutertre M*, Sfaxi R, Vagner S* (2021). Reciprocal Links between Pre-messenger RNA 3'-End Processing and Genome Stability. Trends Biochem Sci. 46(7):579-594. doi: 10.1016/j.tibs.2021.01.009. PMID: 33653631.

Shen S, Vagner S*, Robert C* (2020). Persistent Cancer Cells: The Deadly Survivors. Cell. 183(4):860-874. doi: 10.1016/j.cell.2020.10.027. PMID: 33186528.

Tanaka I, Chakraborty A, Saulnier O, Benoit-Pilven C, Vacher S, Labiod D, Lam EWF, Bièche I, Delattre O, Pouzoulet F, Auboeuf D, Vagner S, Dutertre M. (2020). ZRANB2 and SYF2-mediated splicing programs converging on ECT2 are involved in breast cancer cell resistance to doxorubicin. Nucleic Acids Res. 18;48(5):2676-2693. PMID: 31943118.

Tran Quang C, Zaniboni B, Humeau R, Lengliné E, Dourthe ME, Ganesan R, Singh S, Scheer JM, Asnafi V, Ghysdael J (2020). Preclinical efficacy of humanized, non-FcγR-binding anti-CD3 antibodies in T-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 136(11):1298-1302. doi: 10.1182/blood.2019003801. PMID: 32483610.

Shen S, Faouzi S, Bastide A, Martineau S, Malka-Mahieu H, Fu Y, Sun X, Mateus C, Routier E, Roy S, Desaubry L, André F, Eggermont A, David A, Scoazec JY, Vagner S*, Robert C* (2019). An epitranscriptomic mechanism underlies selective mRNA translation remodelling in melanoma persister cells. Nat Commun. 10(1):5713. doi: 10.1038/s41467-019-13360-6. PMID: 31844050.

Cerezo M^#, Guemiri R^#, Druillennec S, Girault I, Malka-Mahieu H, Shen S, Allard D, Martineau S, Welsch C, Agoussi S, Estrada C, Adam J, Libenciuc C, Routier E, Roy S, Désaubry L, Eggermont AM, Sonenberg N, Scoazec JY, Eychène A, Vagner S*, Robert C*. (2018) Translational control of tumor immune escape via the eIF4F-STAT1-PDL1 axis in melanoma. Nat Med. 24(12):1877-1886. PMID: 30374200.

Trinquand A^#, Dos Santos NR^#, Tran Quang C^#, Rocchetti F, Zaniboni^,B, Belhocine^,M, Da Costa De JesusC, Lhermitte L, Tesio M, Dussiot M, Cosset F, Verhoeyen E, Pflumio F, Ifrah N, Dombret H, Spicuglia S, Chatenoud L, Gross DA, Hermine O, Macintyre E, Ghysdael J*, Asnafi V* (2016) Triggering The Tcr Developmental Checkpoint Activates A Therapeutically Targetable Tumor Suppressive Pathway In T-Cell Leukemia. Cancer Discov. 6(9):972-85. doi: 10.1158/2159-8290.CD-15-0675. PMID: 27354269.

Passaro D, Irigoyen M, Catherinet C, Gachet S, Da Costa De Jesus C, Lasgi C, Tran Quang C, Ghysdael J (2015). CXCR4 Is Required For Leukemia Initiating Cell Activity In T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer Cell. 27(6):769-79. doi: 10.1016/j.ccell.2015.05.003. PMID: 26058076.

Boussemart L, Malka-Mahieu H, Girault I, Allard D, Hemmingsson O, Tomasic G, Thomas M, Basmadjian C, Ribeiro N, Thuaud F, Mateus C, Routier E, Kamsu-Kom N, Agoussi S, Eggermont AM, Desaubry L, Robert C*, Vagner S* (2014) eIF4F is a nexus of resistance to anti-BRAF and anti-MEK cancer therapies. Nature. 513(7516):105-9. doi: 10.1038/nature13572. PMID: 25079330.

Dutertre M, Lambert S, Carreira A, Amor-Guéret M, Vagner S (2014). DNA damage: RNA-binding proteins protect from near and far. Trends Biochem Sci. 39(3):141-9. doi: 10.1016/j.tibs.2014.01.003. Epub 2014 Feb 14. PMID: 24534650.

Dutertre M^$, Chakrama FZ, Combe E, Desmet FO, Mortada H, Polay Espinoza M, Gratadou L, Auboeuf D (2014). A recently evolved class of alternative 3'-terminal exons involved in cell cycle regulation by topoisomerase inhibitors. Nat Commun. 5:3395. doi: 10.1038/ncomms4395. PMID: 24577238 (^$corresponding author).