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Aberrations du centromère et instabilité du génome : causes et conséquences

Les centromères sont construits sur de longues séquences d'ADN répétitives en tandem. Le maintien de cet ADN répétitif pourrait présenter des inconvénients majeurs pour les cellules : les séquences répétitives sont généralement instables et susceptibles de former des structures secondaires qui pourraient potentiellement faire obstacle à la machinerie de réplication de l'ADN, causer des problèmes topologiques et favoriser des niveaux élevés de recombinaison. Tous ces éléments pourraient, à leur tour, entraîner une rupture de l'ADN dans certains milieux génétiques. Cette fragilité pourrait être à l'origine de certaines des altérations et aberrations chromosomiques observées dans la plupart des cellules cancéreuses1.

Notre objectif est de comprendre quelles sont les bases moléculaires des instabilités génomiques spécifiques aux centromères. Nous avons déjà démontré que la préservation correcte de la chromatine centromérique est une condition nécessaire pour maintenir l'intégrité des centromères en atténuant les conflits transcription-réplication au niveau des répétitions centromériques2. De plus, nous avons contribué à découvrir une partie des voies qui maintiennent l'intégrité des centromères pendant la mitose3.

Nous évaluons maintenant la présence de structures secondaires uniques dans les régions centromériques répétées et le(s) réseau(x) de protéines qui régulent la réplication, la stabilité et la réparation des centromères. Enfin, nous étudions le sort de l'ADN centromérique à la suite de réarrangements chromosomiques et la façon dont les cellules répondent au dysfonctionnement des centromères dans le contexte du début de la sénescence et des immuno-senseurs nucléaires4.

Bibliographie

  1. Barra, V. and Fachinetti, D. (2018). The dark side of the centromeres: types, causes and consequences of structural abnormalities implicating centromeric DNA. Nature Communications, 9(1):4340. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30337534/
  2. Giunta, S.*,#, Herve, S.*, White, R., Wilhelm, T., Dumont, M., Scelfo, A., Gamba, R., Wong, C., Rancati, G., Smogorzewska, A., Funabiki, H.# and Fachinetti, D.# (#Co-corresponding authors). CENP-A chromatin prevents replication stress at centromeres to avoid structural aneuploidy (2021) PNAS 9, 118 Preprint highlighted in preLights. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33653953/
  3. Lera, R.F., Norman, R.X.*, Dumont, M.*, Dennee, A., Martin-Koob, J., Fachinetti, D. and Burkard, M.E. (2019) Plk1 protects kinetochore-centromere architecture against microtubule pulling forces. EMBO Reports, Aug 30:e48711. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31468671/
  4. Gentili, M., Lahaye, X., Nadalin, F., Nader, G., Lombardi, E.P., Herve, S., De Silva, N., Rookhuizen, D. C., Zueva, E., Goudot, C., Maurin, M., Bochnakian, A., Amigorena, S., Piel, M., Fachinetti, D., Londoño-Vallejo, A. and Manel, N. (2019). The N-terminal domain of cGAS determines preferential association with centromeric DNA and activation in the nucleus. Cell Reports, 26(9):2377-2393. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30811988/

 

Press

https://curie.fr/actualite/publication/dechiffrer-les-mecanismes-des-centromeres-pour-comprendre-le-developpement