Analyse integrative des données multiomiques des MB
Une question importante et inhérente dans le domaine est la caractérisation des événements moléculaires uniques pour chacun des sous-groupes de MB afin de découvrir et de mettre au point des thérapeutiques personnalisées et adaptées pour les patients de chaque sous-groupe.
Contrairement aux groupes WNT et SHH qui sont aujourd'hui bien définis les évènements oncogéniques impliqués dans les sous-groupes 3 et 4 restent encore à déterminer.
Les analyses génomiques et transcriptomiques approfondies sur des cohortes importantes de MBs n'ont pas encore permis d’obtenir une vision globale de la complexité associée à la biologie de ces deux groupes. Il est également admis aujourd’hui que la seule quantification des transcrits n’est pas nécessairement un bon prédicteur des niveaux protéiques bien que dans la cellule, les protéines soient des effecteurs importants. Les protéines sont non seulement des biomarqueurs mais aussi des cibles thérapeutiques de choix dans le domaine du cancer.
Dans ce contexte, nous avons émis l'hypothèse qu'une meilleure caractérisation des cellules de MB en utilisant une approche protéomique combinée à une approche intégrative devrait répondre spécifiquement aux questions clés dans le domaine.
Cette étude unique et innovante, nous a permis en plus de relever de nouveaux défis techniques, de coordonner, rassembler et fédérer un grand nombre de communautés avec des expertises différentes comprenant des chimistes, des biologistes, des neurochirurgiens, des oncologues et des bio-informaticiens travaillant dans des institutions à l’échelle nationale (Dr F. Bourdeaut, oncologue pédiatrique, Institut Curie ; Dr C. Dufour, oncologue pédiatrique, Institut Gustave Roussy ; Pr. S. Puget, neurochirurgien pédiatrique, hôpital Necker ; et Pr. P. Varlet, neuropathologiste, hôpital Sainte-Anne) ainsi que dans les plus grands centres dans le domaine (Dr M. Remke, University Hospital of Düsseldorf, Allemagne ; Pr. M. Taylor, SickKids hospital, Toronto/Canada; Dr M. Kool et Pr. S. Pfister, KiTZ/DKFZ Heidelberg, Allemagne ; et Prs. E. Fraenkel et S. Pomeroy, Hôpital pour enfants de Boston, États-Unis).
Nous avons donc intégré des données de méthylation de l'ADN, de transcriptomique et de protéomique (protéome et phosphoprotéome) sur une cohorte de tumeurs primaires surgelées à la suite de résections chirurgicales. Notre étude démontre clairement que la protéomique peut (i) définir les sous-groupes de MB et (ii) permettre la découverte de nouvelles voies de signalisation. En effet, nous avons non seulement découvert que l'expression de l'ARNm prédisait incorrectement l'expression des protéines spécifiquement dans les groupes 3 et 4, mais nous avons également mis en lumière l'activation de voies de signalisation spécifiques qui sont non visibles à l’échelle génomique ou transcriptomique. Surtout, ce travail révèle l'activation de la voie des récepteurs à Tyrosine Kinase (le récepteur ERBB4 et SRC phosphorylé) spécifiquement dans le groupe 4. La validation fonctionnelle en utilisant l'électroporation in utero chez la souris de SRC en combinaison avec l'inactivation de p53 montre la formation de MBs mimant les caractéristiques moléculaires des tumeurs humaines du groupe 4, apportant le premier modèle de souris proposé pour le groupe 4 dans le domaine.
En conclusion, cette étude a été une véritable percée dans le domaine car elle établit l'analyse à l’échelle protéomique comme une approche clé afin d’identifier des modifications de signalisation indétectables par des analyses génomiques ou transcriptomiques (Forget et al., Cancer Cell , 2018).
