Biochimie et biologie des drogues anti-cancéreuses

Les objectifs de notre groupe sont :

• d’identifier des molécules radiosensibilisantes et/ou de nouvelles combinaisons de molécules radiosensibilisantes pour le traitement de cancers où la radiothérapie tient une place majeure malgré des résultats parfois modestes. Le glioblastome en est un bon exemple.

• Déterminer les mécanismes moléculaires des ligands G-quadruplexes au niveau des télomères et caractériser leurs autres cibles cellulaires potentielles en utilisant, en particulier, des ligands qui peuvent se fixer de manière irréversible à leur cible.

Actuellement, le potentiel anti-cancéreux de nouvelles molécules est étudié au sein de plateformes de criblage à haut débit.  Sachant que beaucoup de voies de signalisation activées dans les cellules tumorales et ciblées par ces nouveaux médicaments sont aussi impliquées dans la résistance aux radiations ionisantes, nous avons réalisé sur 4 lignées cellulaires humaines (dont 2 glioblastomes) en collaboration avec les plateformes BioPhenics et RadeXp de l’Institut Curie, un criblage à haut débit sur une série pré-sélectionnée de molécules issues de la chimiothèque de l’Institut Curie. Ce criblage a permis de sélectionner des composés dont l’association avec les radiations ionisantes présentent un fort potentiel.

Notre objectif est de caractériser l’effet radiosensibilisant obtenu sur ces composés et de déterminer les mécanismes moléculaires sous-jacents afin d’en apprécier le potentiel thérapeutique.

De plus, la radiorésistance initiale des glioblastomes en fait une indication privilégiée pour un traitement en seconde ou en première ligne par les hadrons (protons principalement ou ions carbone). Nous étudions en parallèle l’influence de l’architecture tumorale de modèles de glioblastomes cultivés sous forme de sphéroïdes sur la réponse aux hadrons (associés ou non à de la chimiothérapie). Ces expériences sont menées au Centre de Protonthérapie d’Orsay et au GANIL à Caen, grâce à un financement de France Hadrons. (PI F. Megnin-Chanet)

Figure 1 : Coupe HES de deux modèles de glioblastomes humains cultivés sous forme de sphéroïdes pendant 6 jours.

Les structures G-quadruplexes d’ADN constituent des cibles pharmacologiques intéressantes dans le domaine du cancer. Leur existence in vivo et leurs rôles biologiques ne sont plus à démontrer. Elles se forment sur des régions d’ADN (ou d’ARN) riches en guanines et sont principalement impliquées 1) dans la déstabilisation de la structure des télomères, extrémités des chromosomes dont l’intégrité est indispensable à la survie cellulaire, et 2) dans la régulation de la transcription et traduction de nombreux oncogènes. Ceci en fait une cible thérapeutique de premier choix. Malgré l’existence de nombreuses molécules ciblant les G-quadruplexes, leur mode d’action au niveau des télomères n’a pas été clairement établi. Notre équipe a montré 1) que l’association d’un complexe de platine à un ligand de structure G-quadruplexe potentialise le ciblage des télomères (Figure 2) et 2) que certains de ces complexes utilisés à des doses sub-toxiques induisent une radiosensibilisation des cellules cancéreuses de glioblastome et de poumon. La résolution de ces mécanismes d’action permettra d’approfondir les connaissances dans la biologie des télomères afin de développer des molécules plus efficaces. (PI S. Bombard)

Figure 2 : Reconnaissance spécifique irréversible des complexes métalliques hybrides ligands de G-quadruplexes et potentialisation de leur ciblage cellulaire au niveau des télomères.