Chloé Breton-Patient (2022)

Développement d'inhibiteurs photoactivables ciblant les tyrosines kinase de la famille TAM - Développement d'une nouvelle méthode de sulfonylation d'imidazo[1,2 a]pyridines par catalyse photorédox

Résumé

Les protéines kinases font l'objet d'intenses recherches réussies en tant que cibles pharmacologiques en raison de leurs rôles clés dans les voies de signalisation et régulation des grandes fonctions physiologiques. Depuis 2001, plus de 40 petites molécules inhibitrices de protéines kinases ont été approuvées, par la Food and Drug Administration, comme médicaments dans le traitement du cancer essentiellement. Toutefois, malgré ce succès, les inhibiteurs de kinases n'échappent pas aux problèmes de sélectivité qui engendrent des effets secondaires importants à plus ou moins long terme. Ce manque de sélectivité baisse le niveau du seuil de toxicité et rétrécit ainsi la fenêtre thérapeutique conduisant à une diminution de la dose médicamenteuse permise. Atteindre cette sélectivité représente un réel challenge puisque la plupart des cibles pharmacologiques sont ubiquitaires à la fois dans les tissus sains et malades conduisant à une absence de contrôle de l'activité de la drogue en termes de temps et de localisation. Afin de contourner ces problèmes de sélectivité, l'emploi d'inhibiteurs de kinases photo-contrôlables, dont l'activité biologique serait régulée par la lumière, pourrait ouvrir une nouvelle perspective dans le domaine des cancers localisés. En effet, la lumière permettrait un contrôle à distance de l'activité biologique de l'inhibiteur dans un endroit ciblé et à un temps donné et ce quelque soit sa distribution. En outre, l'utilisation de la lumière offre des opportunités inégalées comme outil non-invasif et modulable dans des applications médicales avec plusieurs avantages : l'absence de contamination, une grande résolution spatiale et temporelle et un ajustement précis de la longueur d'onde et de l'intensité. Différentes stratégies pour photo-réguler l'activité biologique d'une (bio)molécule ont été développées. Parmi elles, celle basée sur le concept de photo-décageage (« uncaging ») pour lequel l'irradiation par la lumière induit une réaction de photo-clivage et permet de restaurer l'activité biologique d'une molécule. Ce concept de photo-décageage est basé sur la protection du pharmacophore avec un groupement protecteur photo-labile rendant la drogue temporairement inactive. Durant les vingt dernières années, le défi dans ce domaine a été de surmonter la difficulté que seule une lumière de haute énergie (UV-visible) pouvait induire des réactions de photo-clivage et donc peu compatible avec les tissus biologiques. Une stratégie pour réduire l'énergie de l'excitation lumineuse est d'utiliser le photo-clivage à deux photons qui permet une excitation à de grandes longueurs d'ondes (proche IR-IR) donc plus compatible pour une utilisation in vivo. Les travaux de recherche en pharmacochimie de notre laboratoire ont été consacrés ces dernières années à la famille TAM constituée de trois récepteurs transmembranaires à activité tyrosine kinase (TYRO3, AXL et MERTK), fortement impliqués dans les cancers, les maladies auto-immunes et les infections virales. La famille TAM émerge donc comme une cible thérapeutique très attractive et prometteuse. La majorité des inhibiteurs de la famille TAM a été identifiée fortuitement, car développée initialement pour d'autres kinases, et mise en lumière à travers des profils de sélectivité. Seul un faible nombre de petites molécules a été conçu intentionnellement comme inhibiteurs de la famille TAM avec un intérêt particulier pour AXL et MERTK, TYRO3 restant encore « la marginale » de la famille. Si le concept de photo-décageage a été appliqué avec succès dans une variété de processus biologiques, seuls quelques rares exemples concernent les protéines kinases. Les objectifs du projet de thèse sont 1) de concevoir et synthétiser de petites molécules comme inhibiteurs photo-activables à deux photons inédits de la famille TAM, 2) de prouver que le concept de décageage à deux photons est réalisable dans des essais biochimiques et cellulaires in vitro, dans le but ultime de répondre au manque de sélectivité engendrant des problèmes récurrents d'effets secondaires. Nos récents travaux ont permis de mettre en évidence des molécules en série purine et imidazo[4,5-b]pyridine présentant des activités inhibitrices in vitro de l'ordre du nanomolaire sur la famille TAM. Ces molécules constituent ainsi un excellent point de départ pour le développement d'inhibiteurs photo-activables inédits en apportant des modifications structurales sur des positions judicieusement choisies. Il s'agira de greffer des groupements photo-activables à deux photons dont le choix sera guidé par un cahier des charges. Nous nous orienterons vers l'utilisation de groupements photo-activables à deux photons (proche infra-rouge ou infra-rouge) afin de se situer dans la fenêtre spectrale de transparence des tissus biologiques (650-900 nm). En effet, l'excitation bi-photonique permet d'obtenir une résolution spatiale intrinsèque plus fine, une pénétration plus importante dans les tissus biologiques et des effets photo-toxiques réduits ce qui représente un intérêt incontestable pour une application thérapeutique. Dans un premier temps, nous espérons ainsi que l'introduction du groupement photo-activable sur la position choisie masque temporairement l'activité de la molécule. Dans un second temps, sous l'action de la lumière, une réaction de photo-clivage restaurera la molécule sous sa forme active permettant ainsi un contrôle spatial et temporel de l'activité biologique.