Développement et caractérisation fonctionnelle de molécules qui radio-sensibilisent les tumeurs et/ou protègent le tissu sain des radiations
Il y a une dizaine d’année, le laboratoire a conçu et développé une molécule originale, appelée initialement coDbait (Berthault et al., Cancer Gene Therapy (2011) 18, 695–706) puis DT01 ou AsiDNA™ (www.onxeo.com) qui, en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie, accentue l’efficacité anti-tumorale de ces traitements. Cette molécule est constituée d’un groupement cholestérol à une extrémité favorisant son internalisation par les cellules, et d’une structure en « épingle à cheveu » formée par un oligonucléotide de 32 paires de bases dans la tige et d’un poly-éthylène-glycol (PEG) dans la boucle (voir schéma 1).
La partie ADN est la partie active de la molécule qui fixe entre autres les protéines PARP et DNA-PK, conduisant à leur activation de façon inappropriée et à la désorganisation des voies de réparation des cassures doubles-brins de l’ADN (voir schéma 2).
Si AsiDNA™ est efficace en tant que radio- et chimio-sensibilisant, cette molécule ne montre aucune toxicité vis-à-vis du tissu sain que ce soit in vitro, in vivo mais également dans des études cliniques (Biau et al., Neoplasia (2014) 16, 835–844 ; Thierry et al., Mol Cancer Ther (2017) 16(12), 2817-2827 ; Ferreira et al., Clin Cancer Res (2020) 26(21):5735-5746; Kotecki et al., Oncology & Cancer Case Reports (2021), 07(2), 001-007). Cette absence de toxicité nous a conduit récemment à nous intéresser à l’action d’AsiDNA dans les cellules saines. Nous avons ainsi pu montrer qu’AsiDNA™ induit un arrêt des cellules normales en division en phase G1/S du cycle cellulaire, arrêt qui dépend de l’activation de DNA-PK et de p53. Nous étudions si cet arrêt confère une meilleure résistance des cellules aux chimiothérapies et aux radiations et nous avons débuté des études in vivo pour tester chez l’animal un effet radioprotecteur. Les premiers résultats montrent qu’AsiDNA™ diminue fortement ou retarde l’apparition de fibrose pulmonaire radio-induite. Nous sommes en train d’étudier le ou les mécanismes responsables de cette radioprotection, et d’étendre ces études à d’autres organes (colon, cerveau, peau).
En collaboration avec ONXEO (société qui possède aujourd’hui les brevets sur l’exploitation d’AsiDNA™ en tant que radiosensibilisant), nous allons tester des molécules d’AsiDNA™ de seconde génération pour leur capacité à radio-sensibiliser les cellules tumorales.
En collaboration avec l’unité de Chimie et modélisation pour la biologie du cancer (UMR9187 / U1196, Institut Curie, Orsay), nous souhaitons développer et identifier de nouvelles molécules qui permettraient de protéger le tissu sain de l’effet nocifs des radiations.
