Linda Silina (2020)

Cibler TYRO3 : une nouvelle stratégie de radio-sensibilisation des cellules de la cancer de la vessie

Résumé

Le cancer de la vessie est un problème majeur de santé publique. Il est le quatrième cancer le plus fréquent chez l’homme en termes d’incidence. 25% des cancers diagnostiqués sont des tumeurs envahissant le muscle (TVIM) présentant un mauvais pronostic. La cystectomie est le traitement standard de référence pour les TVIM, même si elle présente des inconvénients importants. La radiothérapie, associée à une chimiothérapie et à une résection transurétrale de la tumeur, émerge comme traitement conservateur alternatif. La chimiothérapie n’épargne pas les tissus sains et présentent de nombreux effets secondaires indésirables. Il est donc d’importance de découvrir de nouvelles stratégies de radiosensibilisation pour les tumeurs de la vessie. TYRO3 est un récepteur à activité tyrosine kinase de la famille TAM (qui comprend TYRO3, AXL et MERTK). TYRO3 est surexprimé dans de nombreux types de cancers et favorise la prolifération, la survie et la résistance des cellules tumorales à la chimiothérapie. De plus, la surexpression de TYRO3 a été associée à une diminution de la survie globale des patients. Cependant, le rôle de TYRO3 dans le cancer de la vessie n'a pas encore été étudié. Dans cette thèse, je me suis intéressée : (1) Au rôle de TYRO3 dans le cancer de la vessie; (2) A l'effet radiosensibilisant de la perte d’expression ou de l’inhibition de TYRO3 dans les cellules cancéreuses de la vessie; (3) A l'effet de l'inhibition ou de la perte d’expression de TYRO3 sur l’urothélium humain sain.Nous avons démontré que TYRO3 est surexprimé dans 50% des TVIM. De plus, nous avons mis en évidence que les cellules tumorales de vessie surexprimant TYRO3 développaient une dépendance à ce récepteur pour leur survie et leur croissance. Les résultats des données transcriptomiques suggèrent que la perte d’expression de TYRO3 induit des modifications importantes dans le contrôle du cycle cellulaire et de l’apoptose, ce qui laisse supposer que TYRO3 pourrait augmenter la sensibilité de ces tumeurs à la radiothérapie. La perte d’expression ou l’inhibition de TYRO3 dans les cellules dérivées de tumeur de vessie induit une radiosensibilisation significative des cellules traitées. A l’inverse, la surexpression de TYRO3 par transfection plasmidique sur des cellules exprimant peu TYRO3 induit une radiorésistance. En association avec le rayonnement, la perte d’expression de TYRO3 conduit à un arrêt du cycle cellulaire et à une persistance à 24h des foyers de réparation (détectés par immunofluorescence). Enfin, les travaux sur les cellules dérivées de l’urothélium sain ont montré que la perte d’expression de TYRO3 n'affectait pas leur viabilité suggérant que le ciblage de TYRO3 pourrait améliorer l'efficacité de la radiothérapie tout en épargnant les tissus normaux environnants. (Soutenue le 15 octobre 2020)