Variants de la cytokine IL-2 génétiquement modifiée avec des fonctions sélectives d'immunomodulation
L’interleukine-2 (IL-2) est une cytokine présentant à la fois des fonctions immunitaires stimulantes et suppressives. Elle agit sur plusieurs types cellulaires via différents récepteurs. L’IL-2 a d’abord été utilisée en clinique à haute dose afin de stimuler les cellules T effectrices (cellules T CD8+, cellules T conventionnelles CD4+, cellules « natural killer » (NK)) et promouvoir des réponses immunitaires antivirales ou anti-tumorales. Plus récemment, l’IL-2 a été utilisée à faible dose afin de stimuler un autre type de cellules immunitaires, les cellules T régulatrices (Tregs), et de bloquer la réponse immunitaire dans plusieurs maladies auto-immunes telles que le diabète de type 1 ou la maladie du greffon contre l’hôte. Cependant, dans ces deux cas de figure, l’IL-2 est toujours capable d’agir à la fois sur les cellules T effectrices et sur les Tregs, et n’est donc pas assez spécifique. Ainsi, afin d’accroitre son efficacité et sa spécificité, l’IL-2 doit être artificiellement modifiée pour rediriger son action biologique afin d’activer spécifiquement les cellules T effectrices ou les Tregs.
Nous avons réalisé des constructions génétiques de l’IL-2 en introduisant des mutations sélectionnées afin de fournir à l’IL-2 une spécificité sélective pour les cellules T effectrices ou pour les Tregs. Nous avons ainsi obtenu une série de variants de l’IL-2 (IL-2Vs) présentant une activité biologique modifiée. L’étude de ces molécules constitue l’objectif principal de ce projet.
Nous avons montré que certains de ces IL-2V agissent comme antagonistes de l’IL-2 normale, et peuvent donc être utilisés dans le traitement du cancer, pour priver les Tregs de l’IL-2 sans affecter les cellules T effectrices. À l’inverse, d’autres variants activent sélectivement les Tregs, mais pas les cellules T CD8+ ni les NK, et peuvent donc être utilisés pour booster les Tregs dans le traitement des syndromes auto-immuns.
Ainsi, nos IL-2Vs constituent une nouvelle classe de molécules immuno-modulatrices, présentant la capacité unique d’inhiber l’action de l’IL-2 ou d’activer spécifiquement les Tregs, ce qui permet une application rapide en clinique (des brevets ont été déposés). Cependant, pour permettre une application clinique, ces variants doivent être mieux caractérisés, à la fois biologiquement et structurellement. Leur construction peut être optimisée, et la preuve conceptuelle de leur activité thérapeutique doit être obtenue dans des modèles précliniques. Afin d’y parvenir, nous avons créé en 2020 une start-up spin-off de l’institut Curie, Egle Therapeutics, afin d’accélérer le passage de nos IL-2Vs en clinique.
Ce projet est mené dans le cadre de la Thématique B
Collaborateurs :
Félix REY, Pablo-Guardado CALVO (Institut Pasteur).
Ce projet est mené en collaboration avec Egle Therapeutics, une compagnie de biotechnologie crée par notre équipe (www.egle-tx.com)