La piste des vésicules extracellulaires pour combattre le cancer du sein triple négatif

Ces travaux publiés dans la revue des PNAS ouvrent des perspectives vers de nouvelles stratégies thérapeutiques contre ces cancers du sein triple négatif.

Les tumeurs sécrètent des vésicules extracellulaires dont on sait qu’elles contribuent aux interactions entre le système immunitaire et les cellules cancéreuses. Grâce à un protocole inédit, Mercedes Tkach de l’équipe « Vésicules extracellulaires, réponses immunes et cancer » menée par Clotilde Théry (unité Immunité et Cancer, Institut Curie/Inserm), est parvenue à séparer les vésicules des autres composants sécrétés par les cellules tumorales. Cela a permis d’étudier spécifiquement les interactions de ces vésicules avec les monocytes, ces cellules du système immunitaire qui se différencient en macrophages lorsqu’ils infiltrent les tissus.

Dans les tumeurs, les macrophages sont présents en grand nombre et leur population est hétérogène. Nous avons observé le comportement des monocytes, leur survie et leur différenciation en macrophages. Notre objectif était de savoir si les vésicules extracellulaires sécrétées par les cellules tumorales de cancer du sein triple négatif pouvaient contribuer à la formation de certains de ces macrophages,

explique Clotilde Théry.

Une sous-population de macrophages inattendue

Fait surprenant : les scientifiques de l’Institut Curie ont révélé que les macrophages qui ont été « confrontés » aux vésicules extracellulaires, ont un profil d’expression de gènes inhabituel et distinct de celui des autres macrophages dont les propriétés sont connues pour être plutôt pro-tumorales.

Pour la première fois, les chercheurs ont découvert à la surface des vésicules extracellulaires sécrétées par les cellules de cancer triple négatif (TNBC) une molécule : CSF1 (pour Colony Stimulating Factor 1) qui est un facteur de croissance. Ainsi, les vésicules extracellulaires en contact avec les monocytes via CSF1 permettent non seulement la survie des monocytes mais orientent également leur différenciation vers des sous-populations de macrophages qui présentent des caractères plutôt pro-inflammatoires et peut-être anti-tumoraux (en partie via l’activation de voie de signalisation type cGAS-STING).

De plus, l’analyse des données de single cell RNA seq menée sur des cellules myéloïdes de tumeurs du sein triple négatif en collaboration avec l’équipe d’Emanuela Romano, directrice médicale du centre d’immunothérapie des cancers de l’Institut Curie, a révélé la présence de cette même signature d’expression génique dans des tumeurs triple négatif.

En corrélant la survie des patientes avec l’expression de la signature de gènes que nous avions identifiée, nous avons constaté que la survie était meilleure lorsque l’expression des gènes signature de ces macrophages induits par les vésicules extracellulaires était plus forte. Bien sûr, il faut poursuivre nos travaux mais ces résultats nous ouvrent des perspectives prometteuses de nouvelles thérapies qui pourraient exploiter ou favoriser la présence de ces macrophages induits par les vésicules extracellulaires pour promouvoir des réponses anti-tumorales,

conclut Clotilde Théry.

L’expertise développée par l’équipe de Clotilde Théry pour mener ce travail a permis la mise en place d’une plateforme dédiée aux vésicules extracellulaires créée en 2021 à l’Institut Curie. Cette plateforme et un nouveau projet « structurant » initié par ces résultats, en collaboration avec l’équipe « ARN non codant, épigénétique et fluidité des génomes » dirigée par Antonin Morillon à l’Institut Curie et portant sur les mécanismes d’action sur les macrophages et les molécules contenues dans les vésicules, sont maintenant soutenus par l’Institut Curie.

The macrophages obtained after exposure to extracellular vesicles (image on the left) and those obtained after exposure to other components secreted by the cancerous cells (image on the right) are visibly different.

©Clotilde Théry

Ces découvertes ont fait l’objet du dépôt d’une demande de brevet par l’Institut Curie. Cette protection accompagne l’équipe de Clotilde Théry dans la poursuite de ces travaux prometteurs afin d’ouvrir la voie à de nouvelles solutions thérapeutiques plus efficaces pour lutter contre les cancers du sein triple négatifs.