Cancer, Hétérogénéité, Instabilité et Plasticité - CHIP (U830)

L’INSERM / Institut Curie U830 mène des recherches fondamentales et appliquées dans le domaine de la biologie du cancer. Situé sur le site parisien de l’Institut Curie, elle bénéficie fortement de l’environnement scientifique exceptionnel du centre de recherche de l’Institut Curie et de la proximité de l’hôpital qui traite les patients contre le cancer. En effet, la plupart des groupes de l’unité sont étroitement liés aux cliniciens de l’hôpital et utilisent des échantillons de patients pour leurs activités de recherche.

Il existe trois grands thèmes fédérateurs au sein de l’unité :

• Génétique du cancer.

Plusieurs groupes de l’unité ont contribué à la caractérisation du génome constitutionnel ou tumoral et identifié de nouveaux syndromes de prédisposition, découvert de nouvelles entités tumorales et précisé la dynamique d’évolution génétique de tumeurs. La connaissance de ces anomalies génétiques a également permis le développement de modèles animaux génétiquement modifiés, en particulier dans le neuroblastome et la tumeur rhabdoïde maligne. Les projets actuels permettent de poursuivre et d’étendre ces études grâce notamment aux études d’association pangénomique (GWAS) dans le sarcome d’Ewing et le mélanome uvéal, à la caractérisation épigénétique des tumeurs, à l’étude des interactions protéine-ADN et à l’analyse de l’hétérogénéité tumorale tirant parti des technologies sur cellules uniques. Un intérêt particulier a récemment émergé sur le ciblage de néo-antigènes non conventionnels, dont l’expression est la conséquence directe des anomalies de la transcription ou de l’épissage induites par les lésions génétiques spécifiques de la tumeur, pour concevoir de nouvelles approches d’immunothérapie en collaboration avec les immunologistes de l’unité U932. Enfin, l’unité reste très active dans les applications cliniques en développant de nouvelles chimiothérapies et des biomarqueurs tumoraux ou circulants.

• Instabilité génétique et stress réplicatif.

Au cours de la dernière décennie, notre unité a été profondément impliquée dans la caractérisation des anomalies génétiques associées aux mutations BRCA1/2 et la déficience de la voie de la réparation de l’ADN par recombinaison homologue (RH) dans les tumeurs du sein et de l’ovaire. Plus récemment, le rôle de ces protéines dans la réponse au stress réplicatif est devenu évident. Afin de mieux comprendre cet aspect. Nous nous concentrons sur l’étude d’une nouvelle voie alternative de réparation de jonctions d’extrémité, qui interagit avec la voie de l’anémie de Fanconi (FA) / BRCA, impliquée dans la limitation de l’instabilité génétique et du stress réplicatif et donc dans la progression de la tumeur. L’identification de nouvelles vulnérabilités, susceptibles d’être ciblées spécifiquement dans les tumeurs déficientes en RH représente un axe majeur de notre unité.

• Hétérogénéité et plasticité des cellules tumorales et du microenvironnement (TME).

Le dernier thème de recherche de l’unité concerne les interactions entre les tumeurs et le microenvironnement et leur impact sur la résistance au traitement. Nous effectuons la caractérisation de cellules uniques d’échantillons cliniques et exploitons les systèmes précliniques pour disséquer les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces interactions, y compris dans des modèles murins et grâce aux technologies de tumeur sur puce (tumor-on-chip). Les cancers que nous étudions comprennent diverses tumeurs solides chez l’adulte (y compris le sein, l’ovaire et le poumon) et l’enfant (principalement le neuroblastome, les sarcomes et la tumeur rhabdoïde). Ces travaux caractérisent à la fois les compartiments tumoraux ainsi qu’immunitaire et stromaux du microenvironnement et sont réalisés en étroite collaboration avec les immunologistes et les cliniciens de l’institut. Nous avons aussi une expertise particulière concernant le rôle des fibroblastes associés au cancer (CAF), leurs contributions à l’immunosuppression et aux métastases, à l’hétérogénéité et à la plasticité des cellules tumorales en termes de métabolisme et de voies de signalisation, ainsi qu’au recrutement, à la différenciation et au dysfonctionnement des cellules T.