Les clés du contrôle de l’expression génétique révélées au grand jour

Grâce à une approche expérimentale collaborative avec le Francis Crick Institute (Londres), l’équipe Polarité, Division et Morphogénèse (CNRS/Inserm/Institut Curie) dirigée par Yohanns Bellaïche, est parvenue à développer « ShineGal4 », un système basé sur la lumière – dit « optogénétique » - permettant un contrôle optimal dans le temps et l’espace de l’expression génétique chez la drosophile. Ajuster la prolifération cellulaire ou encore modifier les propriétés mécaniques des cellules et des tissus, nombreuses sont les applications potentielles de cette étude publiée dans Developmental Cell, le 7 décembre 2021. A la clé ? Une meilleure compréhension des processus biologiques.

Contrôler l’expression des gènes pour étudier leurs fonctions

L’étude de la fonction des gènes au cours du développement ou au cours de l’apparition de pathologies est un enjeu central de la biologie moderne. Celle-ci repose sur le contrôle précis de l’expression génétique, par l’inactivation ou l’activation de la transcription d’un gène selon deux facteurs : l’espace (afin de cibler une zone spécifique) ou le temps (selon le stade de développement étudié).

Au cours des vingt dernières années, le système binaire Gal4/UAS, initialement introduit chez la drosophile puis étendu à plusieurs animaux, a rempli ce rôle avec succès en se positionnant comme un outil facilitant grandement les modulations de l’expression d’un gène d'intérêt. Ce système trouve toute sa spécificité dans sa double constitution : le facteur de transcription[1] Gal4 et l'UAS (Upstream Activation Sequence), un promoteur[2] auquel Gal4 se lie spécifiquement pour activer la transcription du gène.

Ce système offre, par la possibilité de combiner des lignées Gal4 et UAS, une immense palette de combinaisons possibles, mettant à la disposition des chercheurs, des collections d'outils toujours plus nombreuses pour explorer le développement, les voies de signalisation, la physiologie, le cancer et bien plus encore.

explique Yohanns Bellaïche.

La mise en lumière des processus biologiques

Au cours des années, le système Gal4/UAS s’est continuellement vu optimisé afin de perfectionner le contrôle de l’expression génétique dans l’espace et dans le temps, notamment grâce à l’optogénétique, une technique qui consiste à introduire dans une cellule un gène qui code pour une protéine photosensible, laquelle va s'activer lorsqu'on l'éclaire avec une lumière spécifique. Si ces avancées se sont révélées particulièrement utile pour la communauté scientifique, elles s'accompagnent de certaines limites telles que la durée d’exposition à la lumière, nécessaire au bon fonctionnement de la technique, qui ne permet pas d’étudier des processus biologiques rapides.

Après près de huit ans de recherche sur la mise au point d’un système venant à bout des limitations existantes, l’équipe de Yohanns Bellaïche, en collaboration avec une équipe du Francis Crick Institute, est parvenue à créer un outil unique permettant un contrôle optogénétique rapide, robuste et efficace de l'expression génétique chez la drosophile.

En nous appuyant sur un module d’optogénétique nommé Magnet, nous avons développé « ShineGal4 », un système permettant de moduler l’expression génétique avec une précision inégalée en temps et en espace. Nous pouvons dorénavant envisager l’ajustement de la prolifération cellulaire ou des propriétés mécaniques des cellules et des tissus afin de mieux comprendre le développement des organes.

s’enthousiasme le chercheur.

Exemple de photoactivation de l’expression génétique dans l’espace :

(Image gauche) En bleu : les zones photoactivées ciblées  

(Image droite) En blanc : photoactivation observée après 4 ms

En raison de sa versatilité, le nouveau système ShineGal4 ouvre la voie vers des applications dans de très nombreux champs d’études en biologie, pour une compréhension approfondie d’une multitude de processus biologiques.

[1] Un facteur de transcription est une protéine nécessaire à l'initiation ou à la régulation de la transcription d'un gène.

[2] Un promoteur est une région de l'ADN située à proximité d'un gène et est indispensable à la transcription de l'ADN en ARN.