HPV : l’intégration de l’ADN du virus au crible dans le cancer anal

Nathalie Boissière
10/12/2019
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A l’Institut Curie, un groupe multidisciplinaire d’experts concentre ses efforts d’analyse du processus d’intégration du génome du papillomavirus humain dans les cellules du carcinome épidermoïde anal. Les résultats de leurs travaux, publiés dans la revue scientifique Cancers, montrent que les signatures laissées par le génome viral seraient un indicateur de pronostic.
Laboratoire

Le rôle du papillomavirus humain (HPV en anglais) dans la survenue de certains cancers comme le cancer utérin est bien connu. Des études sont en cours pour mieux connaître les mécanismes induits par ce virus dans l’apparition de différents types de cancers. Il a été montré que tout se joue via l’implication de protéines virales et l'intégration éventuelle de son ADN dans le génome des cellules hôtes, c’est-à-dire les cellules pré-tumorales des patients.

Selon la façon dont l’ADN du virus s’est installé dans le génome, la charge virale voire l’existence de mutations, nous avons pu faire un lien avec la gravité du cancer

A l’instar du modèle Curie faisant travailler ensemble médecins et chercheurs, dans le cadre notamment du Programme médico-scientifique (PMS), un Groupe de travail «HPV intégration», réunit des médecins, des anatomopathologistes, des biologistes et des bioinformaticiens de l’Ensemble hospitalier et du Centre de recherche de l’Institut Curie. Celui-ci décrypte les différents mécanismes et sites d'insertion de l'ADN du papillomavirus dans le génome humain. Les résultats de leur première étude clinico-biologique, en partie réalisée avec l’Hôpital européen Georges-Pompidou (HEGP) à Paris, sur un premier type de cancer humain (le carcinome anal) associé à l’HPV (la première cohorte) sont publiés dans la revue scientifique Cancers (22 novembre 2019). « Nous avons réussi à en évaluer les valeurs pronostiques chez un grand nombre de patients atteints d'un cancer anal infecté par l’HPV avec un suivi à long terme. » explique le Dr Cindy Neuzillet, oncologue digestif à l’Institut Curie. « En utilisant la même approche, nous avons étendu les analyses de l’intégration de l’ADN viral dans le génome humain à la cohorte prospective de cancer du col de l’utérus, issue du projet européen RAIDs (résultats proposés pour le prochain congrès de l’AACR 2020) ainsi qu’à des cohortes de cancer de la tête et du cou », précise Maud Kamal (PhD), responsable de la Cellule de coordination scientifique transverse du Département des essais précoces D3i (pour Department of Drug Development and Innovation) de l’Institut Curie.

Dans cette première étude, 96 échantillons de biopsies tumorales, positives au HPV, provenant de 93 patients traités entre 1993 et 2017 à l'hôpital de l'Institut Curie pour carcinome épidermoïde anal, ont été rétrospectivement extraits du Centre de ressources biologiques de l’institut, que dirige Odette Mariani (PhD).

« Nous avons analysé les biopsies tumorales puis les ADN ont été séquencés au niveau de la plateforme NGS de l’Institut Curie coordonnée par Sylvain Baulande (PhD), permettant ainsi la détermination du sous-type viral et l'identification des signatures moléculaires et des sites récurrents d'intégration du génome viral dans les chromosomes humains », poursuit le responsable de l’Unité de pharmaco-génomique de l’Ensemble hospitalier de l’Institut Curie, Ivan Bièche.

De plus, « il a été mis en place un pipeline d’analyses dédié à l’HPV afin de déterminer d’une manière précise les sites d’insertion dans les cellules tumorales des patients » expliquent Nicolas Servant (PhD), co-directeur de la Plateforme bio-informatique du Centre de recherche, et Marc Deloger (PhD), chef de projet bio-informatique.

Différents mécanismes d’insertion du virus dénombrés

« Selon la façon dont l’ADN du virus s’est installé dans le génome des cellules et selon la charge virale voire l’existence de mutations, nous avons pu faire un lien avec la gravité du cancer indexé à la survie des patients. Aussi, fort de notre méthode d’analyse, il pourrait désormais être possible de faire un pronostic clinique », avancent les auteurs. L’outil de séquençage utilisé dans cette étude clinique provient d’une première étude princeps de développement menée par Sonia Lameiras au sein de l’équipe de recherche d’Alain Nicolas (PhD) (CNRS UMR 3244/Institut Curie). Cette nouvelle méthode d’analyse développée à l’Institut Curie pour l’analyse des tumeurs du col de l’utérus*, utilise les technologies de séquençage de l’ADN à haut débit. Elle permet de déterminer tous les génotypes variants de l’HPV, de quantifier sa présence (nombre variable de copies) et identifier sa nature (libre ou intégrée de différentes manières dans le génome des cellules des carcinomes.

L’étude publiée ce mois-ci dans Cancers valide la fiabilité de cette technologie pionnière dite Capt-HPV pour une recherche translationnelle voire en clinique.

Afin de pouvoir réellement déterminer si le statut et les signatures d'intégration du HPV ont un impact pronostique sur les carcinomes épidermoïdes de l’anus dus à l’HPV, il faudrait désormais mener des études sur un plus grand nombre d’échantillons de biopsies de patients.

La participation des patients à la recherche clinique est ici encore essentielle. L’Institut Curie mène depuis de nombreuses années des actions de sensibilisations et de pédagogie afin de mobiliser les patients. La labellisation Clip2 (centre labellisé inca de phase précoce) a été renouvelé pour la troisième fois consécutive menant jusqu’en 2024. Ce dispositif permet au département dédié aux essais précoces (D3i) de proposer à un nombre croissant de patients de participer à des essais cliniques et d’accéder ainsi à des traitements innovants. En 2018, 17,2% des patients participaient à une étude clinique.

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