Quand l'ADN fait des boucles

Le génome des organismes vivants – à savoir l'ensemble de l'ADN qui transporte des instructions héréditaires à vie – est plus qu'un chapelet de « lettres » chimiques. En réalité, dans tous les organismes les génomes sont physiquement organisés en structures complexes qui sont cruciales pour leur fonction. Par exemple, grâce aux structures génomiques variées dans les différentes cellules humaines (p. ex. les neurones, les globules sanguins), ces cellules peuvent remplir des tâches différentes bien qu'elles partagent les mêmes séquences d'ADN sous-jacentes. Des anomalies dans la structure des génomes ont été reliées à diverses maladies, dont le cancer. Pour ces raisons, il est crucial de comprendre quels sont les mécanismes utilisés par les cellules pour organiser leur génome. Notre recherche a pour but de traiter cette question.

Le génome est structuré de manière hiérarchique. À la plus petite échelle, l'ADN est enroulé autour de protéines pour former une structure appelée chromatine. Cette chromatine est, à son tour, organisée en domaines, ou segments continus d'ADN (d'une longueur de quelques millions de paires de base), qui tendent à s'associer les uns aux autres. Les structures des domaines sont importantes pour la régulation de l'activation ou de la désactivation des gènes dans une cellule. Par exemple, les gènes inactifs peuvent être entassés dans des domaines étanches difficiles d'accès pour la machinerie cellulaire, tandis que les gènes actifs s'associent dans des domaines qui sont plus faciles d'accès. À une plus grande échelle, le génome est replié afin qu'il puisse entrer dans la cellule. Chez les humains, l'ADN – qui, si l'on devait le dérouler complètement, mesurerait plusieurs mètres – est comprimé dans un noyau cellulaire de quelques micromètres.
Cette remarquable tâche revient à faire entrer une ficelle de la longueur d'un gratte-ciel dans une graine de sésame !

Notre travail a proposé un mécanisme simple pour expliquer la formation de structures de chromatine, en particulier à l'échelle de longueur intermédiaire des domaines. Notamment, nous supposons que la chromatine, à l'intérieur d'un domaine, est réunie par des boucles. Étant donné que ces boucles grandissent de plus en plus avec l'aide des protéines, des régions plus distantes de l'ADN peuvent être mises en contact, permettant ainsi la formation d'une organisation à grande échelle. Nous avons effectué des simulations de ce processus, que nous appelons extrusion de boucle, et montré qu'il réussit à reproduire différentes structures génomiques observées à titre expérimental. Ceci donne à penser qu'un processus d'extrusion peut jouer plusieurs rôles importants dans l'organisation du génome à l'intérieur des structures fonctionnelles de cellules vivantes. Notre recherche actuelle vise à tester cette théorie en évaluant si elle peut créer des structures génomiques, et par conséquent favoriser les processus vitaux de régulation dans un large éventail d'organismes.

Voir la vidéo de modèles réalisés par le laboratoire Mirny 

Modèle d'extrusion de boucle d'ADN par des condensines.

Première rangée, les règles actualisées utilisées dans les simulations : (A) une condensine crée une boucle par extrusion en bougeant ses deux extrémités le long du chromosome dans des directions opposées, (B) la collision de condensines liées aux chromosomes bloque l'extrusion de boucle sur les côtés entrés en collision, (C) une condensine se dissocie spontanément et la boucle se défait ; (D) une condensine s'associe à un site choisi de manière aléatoire et commence à former une boucle par extrusion. Deuxième rangée, (E) nous utilisons des simulations de polymère pour étudier comment l'action combinée de plusieurs condensines formant des boucles par extrusion modifie la structure d'un chromosome long.

La figure du titre représente des simulations de la séparation des chromatides sœurs dans le modèle d'extrusion de boucles.

Credit: Dr. Anton Goloborodko