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Modélisation tumorale par système microfluidique en 3D : les Tumeurs-on-Chip

L’hétérogénéité des cellules du microenvironnement d’une tumeur, tant stromale que tumorale, est un facteur majeur qu’il est nécessaire de prendre en compte dans le traitement des patients atteints de cancer, puisqu’il participe, au moins en partie, aux phénomènes de résistance et de rechute thérapeutique. En caractérisant à la fois l’hétérogénéité tumorale et stromale en interaction avec les cellules immunitaires, nous avons mis à jour des différences de réponse vis-à-vis des traitements actuellement utilisés en clinique.

 

Nos travaux montrent l’importance de considérer la tumeur dans son ensemble afin de comprendre comment sont médiées les réponses aux différents traitements utilisés en clinique.  Au laboratoire, nous souhaitons développer des nouvelles technologies permettant de se rapprocher de la physiopathologie et la physionomie des tumeurs. Les techniques de culture en 3D permettant l’incorporation de différents types cellulaires sont en plein essor et très prometteuses. En effet, ils permettent de reconstituer la complexité des tumeurs d’un point de vue structurel, biochimique et biophysique, et de questionner les relations existantes entre les différentes populations cellulaires en condition basale ou alors conséquent à un traitement. En collaboration avec l’équipe de Stéphanie Descroix, notre équipe de recherche développe un nouveau modèle de co-culture cellulaire en 3D : le Tumor-on-Chip (ToC). Cette approche, basée sur un dispositif de microfluidique, permet de reconstituer ex-vivo, la complexité de l’écosystème tumorale. Conjugué à un système de vidéo-microscopie, nous pouvons visualiser des dynamiques cellulaires en temps réel. Nous sommes ainsi en mesure d’étudier, de manière intégrée, les mécanismes cellulaires impliqués dans la réponse aux traitements et de caractériser l’ensemble des relations spatio-temporelles existant entre les cellules stromales, immunitaires et tumorales.

 

image 1 projet 3 equipe Mechta FR

Représentation schématique du système de culture ex-vivo « Tumor-on-Chip » permettant la co-culture de plusieurs types cellulaires, en 3D.

 

Perspectives de recherche :

Par des approches de transcriptomique spatiale, nous avons pu définir un modèle d’organisation cellulaire au sein des tumeurs. Nous souhaitons désormais déterminer si la co-culture des différents types cellulaires (cellules tumorales, immunitaires et CAF) issu d’échantillons de patients au sein des ToC reproduit la configuration spatiale observée dans les tumeurs.

 

Publications de l’équipe associées :

  • Veith, I., Camonis J., Descroix S., Shirvani H., Mechta-Grigoriou F., Zalcman G., Parrini MC., Martinelli E. Apoptosis mapping in space and time of 3D tumor ecosystems reveals transmissibility of cytotoxic cancer death. PLoS Comput Biol 2021, 17(3): e1008870 https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1008870
  • Parrini MC. Models for Immuno-oncology research. Tumour-on-chip breakthrough. Cancer Cell. 2020, 10;38(2):145-147. https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.07.010.
  • Gentric, G.; Kieffer, Y.; Mieulet, V.; Goundiam, O.; Bonneau, C.; Nemati, F.; Hurbain, I.; Raposo, G.; Popova, T.; Stern, M.-H.; Lallemand-Breitenbach, V.; Müller, S.; Cañeque, T.; Rodriguez, R.; Vincent-Salomon, A.; de Thé, H.; Rossignol, R.; Mechta-Grigoriou, F. PML-Regulated Mitochondrial Metabolism Enhances Chemosensitivity in Human Ovarian Cancers. Cell Metabolism 2019, 29 (1), 156-173.e10. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.09.002.
  • Nguyen M, De Ninno A, Mencattini A, Mermet-Meillon F, Fornabaio G, Evans SS, Cossutta M, Khira Y, Han W, Sirven P, Pelon F, Di Giuseppe D, Bertani FR, Gerardino A, Yamada A, Descroix S, Soumelis V, Mechta-Grigoriou F, Zalcman G, Camonis J, Martinelli E, Businaro L, Parrini MC. Dissecting Effects of Anti-cancer Drugs and Cancer-Associated Fibroblasts by On-Chip Reconstitution of Immunocompetent Tumor Microenvironments. Cell Report 2018, 26;25(13):3884-3893.e3. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.12.015.