Su Chen (2016)

Photothérapie dynamique vectorisée contre le rétinoblastome : conception, synthèse et études photobiologiques de photosensibilisateurs excitables à deux photons

Résumé

La photothérapie dynamique (PDT) est un nouveau traitement n’induisant potentiellement pas de mutation et utilisable pour lutter contre le rétinoblastome. Les dérivés de porphyrine utilisés comme Ps dans la Thérapie PhotoDynamique (PDT) sont largement étudiés depuis la naissance du premier Ps de synthèse (l’HpD). Une limitation importante de la PDT provient de la faible profondeur (confinée près de la surface) de pénétration de la lumière (λ <700 nm) employée pour l'excitation du Ps. Afin de fournir une énergie d’activation suffisante pour produire l’oxygène singulet dans la fenêtre thérapeutique entre 700-1300, le processus d'absorption à deux photons a été proposé. Les Ps excitables par l’absorption simultanée de deux photons conduisent au concept de PDT à deux photons (PDT-ADP). Ce processus ayant une faible probabilité, son application demande le développement de nouveaux Ps avec une section efficace importante. Une autre limitation de la PDT est la faible sélectivité et spécificité des Ps actuels pour les cellules tumorales. Un ciblage actif de récepteurs membranaires spécifiques des cellules tumorales représente une solution possible. Il a été rapporté que des récepteurs de type lectine reconnaissant certains sucres sont surexprimés par des cellules malignes. Nous présenterons la synthèse et les résultats photocytotoxiques de dimères dissymétriques de porphyrine P-Y-P', inspirée d'études précédentes du laboratoire, privilégiant l’introduction de trois chaînes para-phénoxy-diéthylène glycol mannose sur trois des positions méso de porphyrines optimisés pour l’absorption à deux photons et vectorisés vers des lectines membranaires.Pour contourner le problème de solubilité des porphyrines dimères en milieu aqueux et améliorer l’internalisation de Ps dans les cellules tumorales, nous avons analysé le comportement interfacial des porphyrines dimères à l'interface air-tampon, étudié leur incorporation dans les liposomes à l’aide de la technique de la fluorescence, et évalué l’interaction entre porphyrin dimères et la Concanavaline A (une lectine extraite de Canavalia ensiformis qui reconnaît de manière spécifique l'alpha-D-mannose). (Soutenue le 15 février 2016)