Régulation et fonction du facteur de transcription Atoh1
Notre équipe et d’autres avions mis en lumière l’importance du facteur de transcription de type Hélice Boucle Hélice Atoh1, au cours du développement normal du cervelet et à la formation du médulloblastome présentant une signature Sonic Hedgehog (SHH). Compte tenu du rôle critique d'Atoh1, l'objectif global de notre recherche était de déchiffrer les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation d'Atoh1 afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.
(i) Souhaitant découvrir les régulateurs d'Atoh1, nous avons caractérisé l'interactome d'Atoh1 in vivo. Nous avons pu identifier et valider plusieurs modulateurs de sa régulation et de sa fonction, dont l’Ubiquitine Ligase E3, Huwe1. En 2014, notre équipe a publié dans le journal Developmental cell que Huwe1 est responsable de la dégradation d’Atoh1 de manière phospho-dépendante dans les progéniteurs neuronaux. Nous avons aussi montré que SHH protège Atoh1 de la dégradation médiée par Huwe1 par l’intermédiaire des phosphatases de la famille des PP2A. Nos résultats montrent que si ce mécanisme de développement est nécessaire au bon développement du cervelet, il est perturbé dans le MB. Dans le contexte tumoral, un faible niveau d'expression de HUWE1 est associé à un sous-ensemble de patients de mauvais pronostic exclusivement au sein du groupe de MB SHH.
(ii) En parallèle, en collaboration avec les Drs J.W. Tsai (Brain Science Institut, Taiwan) et N. Spassky (Institut de Biologie de l'ENS, France), nous souhaitions décrypter les mécanismes contrôlés par ce facteur de transcription. Pour étudier les fonctions associées à Atoh1 dans l'environnement physiologique de la protéine, nous avons développé des approches innovantes. Une des techniques permet de manipuler l’expression des gènes directement dans le cervelet en cours du développement alors que la seconde consiste en la visualisation des neurones notamment par la technique de microscopie biphotonique. En utilisant ces nouvelles approches, nous avons pu démontrer que ce facteur de transcription régule la formation du cil primaire, une organelle essentielle pour la formation du cervelet mais aussi du MB. D'un point de vue mécanistique, Atoh1 contrôle la ciliogenèse en régulant le regroupement des satellites centriolaires autour des centrosomes, de grands complexes multiprotéiques essentielles à la ciliogenèse. De plus, cette étude montre l’existence d’une dérégulation de cette voie dans les tumeurs, ce qui pourrait permettre d’envisager une avenue thérapeutique. En conclusion, nos résultats révèlent un nouveau mécanisme par lequel Atoh1 module les fonctions du cil primaire pour réguler le développement du cervelet et la formation du MB.
