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Déchiffrer les mécanismes des centromères pour comprendre le développement des cellules cancéreuses

Sabine D'Andrea
03/03/2021
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Les centromères représentent, dans la plupart des cas chez l’Homme, la région centrale de nos chromosomes et jouent un rôle essentiel dans la conservation d’un patrimoine génétique intègre lors de la division cellulaire. Une altération dans ce processus peut conduire à la fabrication de cellules cancéreuses et donc au développement d’un cancer.
Daniele Fachinetti

Des chercheurs de l’Institut Curie, en collaboration avec l’université Rockefeller, ont mis en lumière le rôle de la protéine CENP-A dans la réplication de l’ADN centromérique afin d’empêcher l’apparition d’anomalies chromosomiques structurelles. Ces travaux ont été publiés dans le PNAS Journal, le 3 mars 2021.

Au cours de la vie humaine, les cellules se divisent et se reproduisent pour assurer le fonctionnement normal des tissus et des organes. Ce processus est essentiel et doit être assuré de manière fonctionnelle afin de préserver l’intégrité du patrimoine génétique. L’ADN est d’abord dupliqué fidèlement pour obtenir deux copies identiques de chaque chromosome, un phénomène appelé réplication de l’ADN. Ces deux copies sont ensuite réparties entre les cellules filles lors de la division cellulaire. 

Les centromères, région centrale des chromosomes, assurent une distribution correcte de l’ADN lors de la division cellulaire afin que chaque nouvelle cellule reçoive un patrimoine génétique identique à sa jumelle. Il avait déjà été démontré qu’une dysfonction de ces centromères pouvait mener à une mauvaise distribution des chromosomes lors de la division cellulaire et donc à la genèse de cellules cancéreuses. Dans cette nouvelle étude, les chercheurs de l’Equipe Mécanismes moléculaires de la dynamique des chromosomes à l’Institut Curie, dirigée par Daniele Fachinetti, ont analysé les mécanismes fondamentaux impliqués dans la réplication de l’ADN centromérique pour comprendre avec précision son implication dans le développement de cellules cancéreuses.

Déchiffrer les mécanismes des centromères pour comprendre le développement des cellules cancéreuses
A gauche, un montage de 3 images différentes présentant des chromosomes humains visualisés avec un mélange de sondes spécial appelé FISH multicolore. Les aberrations des centromères sont indiquées par des flèches ainsi que le numéro du chromosome concerné.
À droite, les mêmes chromosomes sont visualisés avec une sonde d'ADN centromérique pour montrer que les aberrations se sont produites au niveau de l'ADN centromérique. Ici aussi, les flèches indiquent les aberrations au niveau des centromères et le type d'aberrations : perte d’un bras de chromosome (chromosome arm loss), translocation de bras de chromosomes (whole-arm chromosome translocation) et fusion de trois chromosomes au niveau de leurs centromères avec perte d’ADN centromérique (isochromosome +fusion)

 

Les centromères, des sites fragiles à étudier

90 %
des cancers présentent des aneuploïdies numériques

(c’est-à-dire que le nombre de chromosomes est erroné dans la cellule), dues à des divisions cellulaires dysfonctionnelles, ainsi que des réarrangements structurels des chromosomes (par exemple des translocations de bras chromosomiques entiers entre eux). Les centromères sont souvent le siège de tels réarrangements, mais les mécanismes moléculaires responsables de leur apparition ne sont pas connus. Certaines régions de notre ADN sont dites « fragiles », car elles sont sujettes aux cassures lors de la réplication de leur ADN. Ces régions fragiles se caractérisent par des répétitions de séquences (largement présentes sur le site du centromère) qui peuvent entraver la réplication et ainsi causer des cassures du centromère.

Nous montrons dans cette étude qu’une protéine centromérique, appelée CENP-A, protège les centromères humains qui sont intrinsèquement fragiles.

explique Daniele Fachinetti.

L’absence de cette protéine conduit à des cassures de l’ADN centromérique qui entraînent la formation de réarrangements chromosomiques similaires à ceux observés dans les cellules cancéreuses. Nous avons établi un lien clair entre la fragilité des centromères et les anomalies structurelles chromosomiques.

poursuit-il.

Cette découverte permettra peut-être, à long terme, d’utiliser le centromère comme un composant-clé d’un traitement visant à empêcher le développement de cellules cancéreuses.
 

Cette étude a été financée par l’Agence nationale de recherche (ANR), par l’Université PSL (Paris Sciences & Lettres) et l’Association pour la recherche sur le cancer (ARC) qui subventionnent Solène Hervé, la doctorante qui a effectué les travaux.

Les centromères : pourquoi la recherche fondamentale est nécessaire

La division cellulaire est un processus qui permet aux cellules de se reproduire. Elle est indispensable, que ce soit pour la croissance, la réparation ou encore le renouvellement du stock des différentes cellules. Ainsi, à la fin d’un processus de division cellulaire, chaque cellule porte un caryotype humain fonctionnel, c’est-à-dire, 23 paires de chromosomes. Ce processus, lorsqu’il s’opère mal, conduit au développement de cellules dysfonctionnelles, et peut mener à un cancer ou à des troubles du développement. Ici, on comprend qu’il faut étudier des mécanismes très fondamentaux, pour déchiffrer leur processus d'abord au niveau moléculaire.

C’est précisément le travail de l’équipe Mécanismes moléculaires de la dynamique des chromosomes à l’Institut Curie, qui travaille sur les centromères, la région des chromosomes permettant leur bonne distribution dans les cellules en division. « L’important pour nous, c’est de comprendre avec précision la différence entre une cellule normale et une cellule anormale. Nous tentons de déchiffrer dans le détail tous les mécanismes qui peuvent mener à des anomalies du centromère et donc à une division cellulaire anormale qui, à terme, produira des cellules cancéreuses » explique Daniele Fachinetti, responsable de l’équipe. « Notre travail a pour but de révéler comment une instabilité des centromères contribue à une augmentation de l’incidence des cancers avec l’âge » conclut-il.

Source : CENP-A chromatin prevents replication stress at centromeres to avoid structural aneuploidy, PNAS, 3 mars 2021

Simona Giunta1,†,*, Solène Hervé2,†, Ryan R. White3, Therese Wilhelm2, Marie Dumont2, Andrea Scelfo2, Riccardo Gamba2, Cheng Kit Wong4, Giulia Rancati4, Agata Smogorzewska3, Hironori Funabiki1,* & Daniele Fachinetti2,*

† Equal contribution

*Corresponding authors

1 The Rockefeller University, Laboratory of Chromosome and Cell Biology, 1230 York Ave, New York, NY 10065 USA

2 Institut Curie, PSL Research University, CNRS, UMR 144, 26 rue d’Ulm, F-75005, Paris, France

3 The Rockefeller University, Laboratory of Genome Maintenance,1230 York Ave, New York, NY 10065 USA

4 A*STAR Institute of Medical Biology, 8A Biomedical Grove, Immunos 138648, Singapore

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