Actualité - Epigénétique et génétique

Voyage au cœur des paysages moléculaires du chromosome X

Céline Giustranti
19/07/2016
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Comment un seul ARN non-codant peut-il éteindre les 1300 autres gènes portés par le chromosome X ? Un mécanisme surprenant propre au développement des mammifères qui éclaire d’un jour nouveau l’expression des gènes dans nos cellules et la manière dont l’organisation d’un chromosome (ou de la chromatine) est liée à son expression.
De l’art d’assembler le cœur des chromosomes

C’est en 1961 que la généticienne britannique Mary F. Lyon montre pour la première fois que l’un des deux chromosomes X chez les mammifères femelles est inactivé au hasard. Alors que les mâles se caractérisent par la présence d’un chromosome Y et d’un chromosome X, les femelles ont, quant à elles, deux chromosomes X. L'un ressemble à tous les autres chromosomes présents dans la cellule, alors que l’autre est extrêmement condensé. Mis à part pour quelques gènes, ce dernier est réduit au silence. Pour la bonne cause puisque cela rééquilibre le fait que les chromosomes X soient de très grande taille, contrairement au chromosome Y. Parmi les gènes exprimés sur le chromosome X figure Xist. Or c’est la molécule qui découle de cette expression qui, en recouvrant le X, entraîne son inactivation, mais ce phénomène à lui seul n’explique pas tout.

L’équipe d’Edith Heard (Inserm/CNRS/Institut Curie) poursuit donc le décryptage de ce mécanisme. Comme le rappelle la professeure au Collège de France, "l’inactivation du chromosome X est un modèle extrêmement pertinent pour étudier la dynamique de l’expression des gènes pendant le développement et la différenciation cellulaire, mais aussi lors de la cancérogenèse". En effet, d’une cellule à l’autre dans l’organisme, ce ne sont pas les mêmes gènes qui sont exprimés. Alors que cela soit dans le chromosome X ou ailleurs dans les cellules comment éteint-on les "bons" gènes ? Déjà, grâce à une collaboration avec Job Dekker (UMass Medical School, Worcester, USA), l’équipe d’Edith Heard a mis en évidence en 2012 l’existence de pelotes – scientifiquement appelées des Régions topologiques d’interaction – dans lesquelles se regroupent les gènes qui doivent être régulés de manière coordonnée au cours du développement de l’embryon, mais aussi à l’âge adulte. Aujourd’hui, ces deux mêmes équipes montrent que ces "pelotes" sont globalement perdues sur le chromosome X inactif dans des cellules précurseures de certains neurones notamment. "Il n’en reste qu’au niveau des rares groupes de gènes présents sur ce chromosome qui s’expriment", ajoute la chercheuse. En revanche le chromosome X s’organise en deux supers domaines séparés par une région répétée (un macrosatellite) nommé DXZ4. Or cette région, aidée par l’ARN Xist, "semble" sciemment modeler le chromosome X pour le rendre plus ou moins lisible. Cette architecture particulière du chromosome X pourrait jouer un rôle dans sa stabilité génétique et/ou épigénétique, ce que l’équipe cherche à comprendre maintenant. Par ailleurs, leur étude montre que dans le cadre du chromosome X inactif, les Régions topologiques d’interaction sont étroitement liées à l’expression des quelques gènes qui échappent à l’inactivation, alors que dans d’autres parties du génome, ces structures restent relativement constants, indépendamment de l’état transcriptionel des gènes. Ces données confirment toute l’importante de l’étude du chromosome X pour comprendre les mécanismes épigénétiques qui sous-tendent la structure d’un chromosome ainsi que son activité transcriptionelle et ainsi mieux appréhender leur dérégulation que l’on observe dans nombre de pathologies et notamment le cancer.

En savoir plus

Structural organization of the inactive X chromosome in the mouse
Luca Giorgetti1, Bryan R. Lajoie, Ava C. Carter, Mikael Attia, Ye Zhan, Jin Xu, Chong Jian Chen, Noam Kaplan, Howard Y. Chang, Edith Heard & Job Dekker
Nature, 18 juillet 2016, doi:10.1038/nature18589